让人抓狂的发热

原创 上海公卫呼吸重症 医学界呼吸频道 收录于话题 #呼吸保卫战 31个

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《呼吸保卫战》第31期来了！

病例简介

简要病史：患者男性，50岁。因“发热、胸闷伴上腹不适5月，加重3周”于2021年11月2日入院。

现病史：患者自2021年6月反复发热、胸闷伴上腹部不适，于当地医院就诊，胸部CT报两上肺多发磨玻璃影，痰涂片找到真菌，先后给予更昔洛韦、氟康唑、磺胺甲恶唑片（SMZ）抗感染治疗。胃镜检查诊断：真菌性食管炎。诊断“非结核分支杆菌感染、真菌性食管炎”。

2021.7.6因肝功能损害停用氟康唑行保肝治疗，并换用卡泊芬净抗真菌，同时加用克林霉素抗感染治疗，患者反复发热，曾考虑药物热调整抗感染药物治疗，体温逐渐降至正常。后辗转多家医院，先后给予抗炎、抗病毒治疗（具体用药不详）。

2021.7.30胸部CT：两上肺少许炎症，少许纤维硬结灶。于2021.8.9行“异烟肼+阿米卡星+乙胺丁醇+阿奇霉素+莫西沙星”抗非结核分支杆菌感染治疗，同时予以甲泼尼龙抗炎、保肝治疗。

2021.8.14血培养：分枝杆菌阳性。坚持服药抗非结核分枝杆菌（NTM）感染治疗。2021.9.2仍有发热、咽部不适，当地医院复查胸部CT：两肺新发小结节，纵膈多发轻度肿大淋巴结；复查血常规发现三系减少，降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）轻度升高。又赴它院就诊，胸部CT：两肺散在实性结节，考虑真菌感染可能。纵膈淋巴结肿大，心包少量积液。

2021.9.23血结核分支杆菌培养阳性，考虑播散性非结核分支杆菌感染，予利奈唑胺片、利福布汀、盐酸乙胺丁醇、阿米卡星、克拉霉素片抗非结核分支杆菌治疗，仍反复发热。3周前体温最高38℃，伴胸闷、乏力、腹胀症状，较前加重，来我院。

既往史：胃溃疡病史20年。

入院查体：体温（T）36.6℃；脉搏（P）110次/分；呼吸（R）18次/分；血压（BP）94/62 mmHg。神志清楚，精神萎靡，轻度贫血貌，体质消瘦，双侧呼吸运动对称，无胸膜摩擦感，双肺呼吸音粗，未及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

初步诊断：肺部感染、播散性非结核分枝杆菌病、真菌性食管炎、慢性胃炎

2021.9.26胸部CT：提示两肺散在实性结节，结节周边有晕征，个别结节有空洞，伴有纵膈淋巴结肿大。

图1

入院后检查：

2021.11.3血常规：白细胞计数（WBC）3.57x109/L，血红蛋白（Hb）85.00 g/L，血小板计数（PLT）94x109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）82.90%，超敏C-反应蛋白（hs-CRP）9.36mg/L，PCT 0.27ng/mL。

2021.11.03隐球菌抗原阴性；尿便常规阴性；乙肝五项：表面抗体、核心抗体阳性，E抗体、抗原阴性，表面抗原阴性；甲功正常，免疫球蛋白正常，凝血功能：D-二聚体1.45μg/mL；G试验、GM试验阴性；

生化检验：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）48.00 U/L，白蛋白（ALB）32.51 g/L，钾（K）3.40 mmol/L，钠（Na）125.00 mmol/L，肌酐（Cr）46.40 μmol/L。

胸部CT（2021-11-04）：两肺结节较前片2021-9-26增大，渗出增多伴双侧锁骨上及纵膈、腹膜后淋巴结肿大、肝脾肿大伴肝内多发低密度影-真菌（隐球菌）或分支杆菌感染可能，建议穿刺活检除外淋巴瘤及上中腹部增强MRI检查。

图2

治疗经过

2021-11-03

予原有抗NTM方案治疗：利奈唑胺+乙胺丁醇+克林霉素+利福布汀，联合氟康唑抗真菌治疗。

2021-11-04

行支气管镜检查：见左右主支气管及各叶段支气管均开口通畅、粘膜光滑，于左舌叶上下段行支气管肺泡灌洗，灌洗液送检微生物。行超声支气管镜（EBUS）检查，镜下见4L、11L、11R淋巴结肿大，直径约1.5-2cm，于4L淋巴结处行经气管镜超声引导针吸活检术（EBUS-TBNA），针吸活检组织送病理学及微生物检查。经引导鞘管支气管内超声技术（EBUS-GS）下见左上舌段亚支异常回声，予刷检送病原微生物学检查。

2021-11-05

气管镜支刷物涂片提示荧光染色抗酸杆菌：4+。

2021-11-08

支气管镜刷检培养提示不动杆菌，药敏提示多药敏感，已加用美罗培南，继续使用。气管镜支刷物X-pert结果提示非结核分枝杆菌。继续完善菌种鉴定及药敏试验。

2021-11-12

浅表淋巴结彩超提示：双侧颌下、颈部血管旁、腹股沟见淋巴结双侧锁骨上淋巴结肿大，于左锁骨上淋巴结行B超引导下淋巴结活检。

2021-11-14

患者贫血明显，且症状未见好转，分枝杆菌菌种鉴定结果提示：鸟分枝杆菌，改抗NTM方案为：阿奇霉素+利福布汀+乙胺丁醇+莫西沙星。

2021-11-17

患者仍有发热，出现反应迟钝，行腰椎穿刺。脑脊液常规正常。脑脊液生化：乳酸脱氢酶（LDH）17U/L（109-245），腺苷脱氨酶（ADA） 1U/L（0-80），脑脊液蛋白555.1 U/L（150-450），脑脊液氯化物116.8 U/L（120-132），脑脊液糖2.24mmol/L（2.2-4.4）。

2021-11-18

脑脊液涂片：抗酸染色阴性。脑脊液TB-DNA阴性。脑脊液培养阴性。脑脊液病理查见少数淋巴细胞。

2021-11-23

患者左锁骨上淋巴结穿刺病理诊断：组织细胞增生，抗酸染色（+++）,PAS染色（-），六胺银染色（-），结合病史考虑非结核分枝杆菌性淋巴结炎。免疫组化：CK（-），LCA（+），CD68（+），Ag85B（+），ESAT-6（+），S-100（-），CD1α（-），MPO（粒细胞+）。考虑非结核分枝杆菌性淋巴结炎。

2021-11-24

复查胸部CT提示两肺结节较前稍缩小，再次行支气管镜检查，肺泡灌洗液送检宏基因二代测序（NGS）未见明显致病菌。

图3

2021-12-01

患者仍反复发热，抗NTM方案为：阿奇霉素+莫西沙星+乙胺丁醇+氯法齐明+丙硫异烟胺，伏立康唑抗真菌治疗，利奈唑胺抗感染治疗。

表1 住院期间体温变化

表2 药物使用调整变化

表3 部分检查结果动态变化

2021-12-13

复查胸部CT左上空洞闭合。患者更换抗NTM治疗方案后未再发热，症状好转，予出院。

图4

2021-12-20

药敏结果反馈：鸟分枝杆菌广泛耐药，仅丙硫异烟胺敏感。

表4

2022-3-20

电话随访：患者诉无发热，间断有腿脚发麻，其余无特殊。嘱当地医院坚持随访。

李立群主任 上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科

该患者发热时间较长，根据其胸部影像学特点及细菌学检查，院外已给予相应诊断，并应用多种抗感染药物治疗，抗菌谱涵盖分枝杆菌、细菌、真菌等。但是在长达6个月的时间里仍然反复发热，不得不让临床医生思考“诊断是否正确？诊断是否全面？是否有特殊的原因导致的发热？”等等问题。虽然这个病例并不是经典的“不明原因发热”（Fever of Unkown Origin，FUO），但是FUO的诊疗思路是完全可以借鉴的。

FUO的定义有很多版本，但不同版本的核心思想类似，是指病人发热持续一段时间，经过一定的检查而未能确定发热原因。而发热持续的具体时间、检查所覆盖的范围等是不同版本的差异所在。FUO被分为经典病例、院内病例、免疫缺陷相关病例和旅行相关病例。“经典型FUO”最常见，临床所见大多数FUO可归于此类，是大家关注的焦点。其主要原因是感染、癌症或自身免疫疾病以及其他原因[1]。在全球范围内，尤其是国内感染是此类FUO最常见的病因。感染病因包括细菌感染，病毒感染、真菌感染、通过媒介传播或动物源性的病原体。

患者2次气管镜检查，送检肺泡灌洗液NGS检查，均未查及NTM。同样的左舌支EBUS-GS下行刷检出NTM(4+)，并培养出分枝杆菌，最终开展了药敏检测。NGS在临床上使用的越来越多，但是同样存在不足，该患者刷检这么大的细菌载量NGS居然没有检测出来，是非常值得我们关注的。一个原因是测序深度的问题。目前的数据量为每个样本30 M序列数，如果测序深度加大到100M时，可能会使灵敏度趋于100%，但是加大深度后如何判读所测到目标序列的真阳性或假阳性，也就是说在增加灵敏度的同时，可能会降低特异度。这同样也说明不可迷信NGS，更不可偏废常规的细菌学检查。

结核（TB）以及NTM在国内还是比较常见的，由于分子诊断技术的逐渐普及，当我们开始怀疑到这个病时，诊断就不再是太大的困难。该患者的麻烦在于，已经明确诊断NTM，并且开始针对性的治疗，甚至已经覆盖了可能的真菌，但是还在持续发热。这就需要开始做较多的检查，在FUO的最低限度评估里，包括基础实验室检查、血培养、人类免疫缺陷病毒（HIV）、超声心动图；基于症状和检查结果的胸、腹、盆腔及其它部位CT；红细胞沉降率（ESR）和CRP；暂时停用近期开始使用的药物以及可能引起发热的药物。FUO的高级评估里，要求我们根据患者病史、体格检查、流行病学、暴露情况以及FUO最低限度评估中的异常进一步检查，包括针对人畜共患病、蜱传播疾病、地方性真菌病、肝炎、结核、风湿、甲状腺疾病等，并且建议酌情考虑活检，部位包括皮疹、颞动脉、淋巴结、肿块等。如果还不能解决问题，在更进一步的评估中，应当考虑进行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）。我们曾多次动员这例患者行骨穿以及建议PET检查以排除相关疾病，由于各种原因病人拒绝了。尽管并未导致最后诊断的延误，但这并不能否认骨穿及PET-CT检查的必要性。

吴庆国主任 上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科

关于非结核分枝杆菌的治疗问题，尽管目前发布了很多版指南为临床工作提供重要指导，但在具体实践过程中个人经验仍然占有很大比重，原因包括药物的可及性、患者是否经济可负担、耐受性问题等等，当然更重要的是如何采信耐药报告。比如这个病人最终的药敏报告只提示：丙硫异烟胺敏感。是否意味着我们可以只用丙硫来治疗，或者该患者最终的病情好转只是由于丙硫的作用？显然都不是。分枝杆菌的治疗大的原则是联合治疗，由于考虑到体外药敏的可信度、体外与体内药物作用的差异以及体内诸多药物的联合作用，还有对于NTM患者治疗非常重要的一个因素——自身免疫力（恰恰这个因素又不能非常清楚的阐述）等等问题，所以一份分枝杆菌的耐药报告对我们来说只能起到参考作用，不仅仅要选择敏感的药物，而且应当基于个人经验、当地流行病学特点等进行选择。该患者最终病情的控制是多因素共同作用的结果。

这个病人的诊疗过程中“药物热”是个很重要的鉴别点，NEJM上的文献估计住院患者约3%-7%的发热可归因于药物，其中1/3是抗生素，主要是β-内酰胺类，这足以引起我们重视。药物热大致上有两种情况，一种是作为“过敏”反应的一部分，这种情况相对比较好鉴别，往往合并皮疹、甚至肝损等，特别常见于抗结核药物的副作用。另一种是药物成分本身成为致热源，临床上只有发热，没有合并过敏表现，这种情况较难鉴别。当然无论那种药物热，都有非常明确的时间先后顺序，停药后症状缓解甚至消失，再次用药后症状再次出现等基本特点。由于药物热的判断需要“停药”来验证诊断及进行治疗，因此在临床上需要非常谨慎，尤其是停药可能导致病情加重的病人。具体到该病人，由于既往病史中间断停用过疑似药物但未见发热好转，再加上明确的感染以及缺乏过敏表现，以此药物热并不作为我们靠前考虑的诊断。

参考文献：

[1].Haidar G,Singh N.Fever of unknown origin.N Engl J Med 2022;386:463-77.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科团队

责任编辑：戴戴 章丽

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