难治性抑郁症的应对策略⑦

原创 师建国 心声经典

目录

1、难治性抑郁症概述

2、难治性抑郁症临床识别

3、难治性抑郁症评估及管理

4、难治性抑郁症的治疗原则

5、常用的抗抑郁药物

6、联合用药

7、强化策略

8、抗抑郁剂联用物理治疗

9、抗抑郁剂联用心理治疗

10、综合疗法

7、强化策略

相比于换药，增效治疗可能更有效。遇到TRD患者，你会更换抗抑郁药还是联用其他药物增效？这个争论由来已久，但现在天平逐渐偏向后者。一项纳入8项对照研究的meta分析显示，更换抗抑郁药并不比继续使用原先治疗失败的药物更有效；与之形成对比的是，另一项meta分析显示，增效治疗针对TRD的有效率是联用安慰剂时的2倍。

抗抑郁剂＋增效剂：常用的增效剂有锂盐，甲状腺素 (T3)，丁螺环酮，苯二氮䓬类（BZD）；新型抗精神病药物：利培酮，奥氮平。抗癫痫药：丙戊酸钠，卡马西平。

（1）抗抑郁剂＋第二代抗精神病药物

抗抑郁药联合抗精神病药常作为精神病性抑郁的首选治疗，其疗效优于单用其中一种，这一点拥有大量支持证据。其中，一些组合在精神病性抑郁患者中得到了专门的研究，如奥氮平+舍曲林的疗效优于单用奥氮平，奥氮平+氟西汀的疗效优于单用奥氮平，文拉法辛+喹硫平的疗效优于单用文拉法辛。

在Allan Young的带领下，英国和加拿大的研究人员收集了27项药物试验和3项心理疗法试验，并以两种不同的方式分析了数据。发现，非典型抗精神病药物具有显著益处，特别是(括号中为试验数量)：阿立哌唑(5)，依匹哌唑 (5)，卡利拉嗪(1)，奥氮平(与氟西汀组合)(1)和喹硫平(2)。除卡利拉嗪外，所有这些药物都是FDA批准的抗抑郁药物增强剂，卡利拉嗪在其发表的3个试验中仅有2个起作用。

与联用安慰剂相比，抗抑郁药联用第二代抗精神病药可以将临床治愈率提高10%左右。FDA批准的治疗TRD的药物:奥氮平/氟西汀联合用药(Symbyax, 2009年获批)和鼻内艾司氯胺酮(Spravato, 2019年获批)。阿立哌唑，依匹哌唑以及喹硫平，均已获得FDA批准用于增效抗抑郁。

表2 FDA批准用于增效抗抑郁的第二代抗精神病药

用于增效抗抑郁时，第二代抗精神病药的起始剂量低于治疗精神分裂症时。应注意此类药物的代谢副作用及锥体外系反应（EPS）风险。

维持治疗4个月？与不伴精神病性症状的抑郁一样，精神病性抑郁也需要维持治疗。然而，在抗抑郁药基础上联用的抗精神病药宜使用多长时间？维持治疗方面，专家建议抗精神病药维持治疗至少4个月，同时抗抑郁药可能需要终生使用。

2019年发表于JAMA的STOP-PD II研究是STOP-PD研究的延续，纳入了舍曲林+奥氮平急性期治疗后获得临床治愈的患者，将其随机分入舍曲林+奥氮平维持治疗组及舍曲林+安慰剂组（即直接停用奥氮平），比较了两组患者在36周维持期治疗内的复发风险。

随机化时，舍曲林及奥氮平的中位剂量分别为150mg/d和15mg/d。结果显示，奥氮平维持治疗组的复发率显著低于停用奥氮平组（20.3% vs. 54.8%）；相比于直接停用奥氮平，奥氮平维持治疗36周可降低75%的复发风险（HR 0.25; 95%CI, 0.13 - 0.48; P<.001），但体重增加等副作用的风险也更高。

用药1年后可考虑减停？目前看来，如果患者对抗抑郁药+抗精神病药急性期治疗反应良好，则可能需要继续接受至少9个月的抗精神病药维持治疗；加上急性期治疗，或许可以考虑在用药1年后减停抗精神病药。

一旦诊断为TRD，可尝试联用两种抗抑郁药，或采用另一种药物（锂盐、甲状腺激素、非典型抗精神病药）作为增效药物。证据最可靠的是常规抗抑郁药联用非典型抗精神病药。换用另一种抗抑郁药也是可用的选择。临床经验及初步证据支持当前抗抑郁药治疗时若症状部分改善，应采取增效治疗。

（2）碳酸锂与SSRIs联用：

重度抑郁、难治性抑郁可以碳酸锂与氟伏沙明（或帕罗西汀）联合使用。但锂和色氨酸可能加重氟伏沙明的5-羟色胺能作用。与SSRIs合用可能会增加发生5—羟色胺综合征的危险。中枢5—羟色胺受体活动过度（亢进）引起的意识改变、植物神经功能紊乱和神经-肌肉功能障碍三联征，表现谵妄、动作增多、激惹、敌对、腹痛、腹泻、出汗、高热、心动过速、强直、肌痉挛、甚至昏迷死亡）。

探讨联用锂盐增效抗抑郁的随机双盲安慰剂对照研究很多。Meta分析显示，抗抑郁药联用锂盐（血锂≥0.5 mEq/L）的患者治疗有效的可能性为联用安慰剂者的3倍以上。

（3）氯胺酮和两种抗生素

研究发现是谷氨酰胺类药物的巨大效果：氯胺酮和两种抗生素米诺环素和d-环丝氨酸。当把它们放在一起时，它们的效应值较大(0.9)，而非典型抗精神病药物的效应值相对较小(0.2)。这一发现支持谷氨酸能系统作为难治性抑郁症的一个的靶标，但也有一些警告。首先，作用机制尚不清楚，这些药物有可能通过其他途径发挥作用。米诺环素还具有抗炎和神经保护作用。氯胺酮是通过谷氨酸或阿片系统起作用，还是通过两者的结合起作用，这一问题还存在争议。其次，氯胺酮的疗效是迅速但短暂的，控制症状持续4周，但随着时间的推移，其疗效下降。

（4）抗抑郁剂联用三碘甲状腺原氨酸（T3）

STAR*D研究的第三阶段包括T3增效治疗；结果显示，针对前两个阶段治疗失败的患者，T3增效治疗的临床治愈率为24.7%。该研究中，T3的平均剂量为45.2µg/d，平均治疗时长为9周。

换药和加药或合并用药两种治疗方法的比较。换药：优点增加依从性，降低治疗成本，药物相互作用少。加药或联合用药：见效快，勿需增加药物剂量，维持原药的疗效。

（5）三环类抗抑郁药（TCAs ） + 丁螺环酮（Buspirone）

丁螺环酮（Buspirone）属氮杂螺环葵烷二酮类化合物。具有激动5-HT1A受体作用，其抗焦虑作用可能与此有关。由于本品能减少体内5-HT受体敏感性而具有抗抑郁作用。在脑中侧缝际区与5-HT受体高度结合。可增加蓝斑区去甲肾上腺素（NA）细胞放电。对D2受体有中度亲和力，可能通过D2受体间接影响其他神经递质在中枢神经系统的传递。无镇静、催眠、中枢性肌肉松弛和抗惊厥作用，未发现其依赖性。

丁螺环酮常用于治疗广泛性焦虑障碍（GAD）。一项研究显示，联用丁螺环酮（平均剂量40.9mg/d）增效治疗抑郁症的临床治愈率≥30%。

参考文献

1. Chris Aiken. Treatment-Resistant Depression: 7 Steps to Better Outcomes. Psychiatric times. May 1, 2019

2. Strawbridge R, Carter B, Marwood L, et al. Augmentation therapies for treatment-resistant depression: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2019;214(1):42-51.

3. Flint AJ, Meyers BS, Rothschild AJ, et al. Effect of Continuing Olanzapine vs Placebo on Relapse Among Patients With Psychotic Depression in Remission: The STOP-PD II Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Aug 20;322(7):622-631.

4. Furukawa TA, Salanti G, Cowen PJ, Leucht S, Cipriani A. No benefit from flexible titration above minimum licensed dose in prescribing antidepressants for major depression: systematic review. Acta Psychiatr Scand. 2020;141(5):401-409.

5. Rush AJ, South C, Jha MK, Jain SB, Trivedi MH. What to expect when switching to a second antidepressant medication following an ineffective initial ssri: a report from the randomized clinical STAR*D study. J Clin Psychiatry. 2020;11;81(5):19m12949.

6.McAllister-Williams RH, Arango C, Blier P, Demyttenaere K, Falkai P, Gorwood P, Hopwood M, Javed A, Kasper S, Malhi GS, Soares JC, Vieta E, Young AH, Papadopoulos A, Rush AJ. The identification, assessment and management of difficult-to-treat depression: An international consensus statement. J Affect Disord. 2020 Apr 15;267:264-282. doi: 10.1016/j.jad.2020.02.023. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32217227.

7.Gemma D. Espejo. Treating major depressive disorder after limited response to an initial agent. Current Psychiatry. 2021 October;20(10):51-53 | doi: 10.12788/cp.0178

8.Baethge C. Guideline Advice on Second-Step Antidepressant Treatment: The Evidence for IDAS in MIDAS. Bipolar Disord. 2021 Mar 30. doi: 10.1111/bdi.13076. Epub ahead of print. PMID: 33783075.

9.Rybak YE, Lai KSP, Ramasubbu R, et al. Treatment resistant major depressive disorder: Canadian expert consensus on definition and assessment. Depression and Anxiety. 2021;1–12. https://doi.org/10.1002/da.23135

10.Management of major depressive disorder with psychotic features. Current Psychiatry. 2021 February;20(2):30-33

11.李凌江，马辛主编.中国抑郁障碍防治指南(第2版),北京:中华医学电子音像出版社，2015

12.郝伟，陆林主编.精神病学(第8版)，北京：人民卫生出版社，2018:105-119

13.师建国主编.实用临床精神病学，北京：科学出版社，2009:134-151

14.大话精神、医脉通精神、晴日心理

阅读原文