全球首张“大脑图表”：胎儿到百岁老人，大脑如何扩张和萎缩

法国人De Montbeillard在18世纪末绘制了人类第一张生长曲线图。从他儿子出生起，他每半年测量并记录他儿子的身高，直至18周岁，从而获得了最为完整和测量密度最大的生长曲线图。自那时起的200多年以来，生长评估已逐渐发展成儿童保健中的一个重要组成部分。 

但令人遗憾的是，对我们至关重要的器官大脑来说，至今没有一张类似可参考的生长发育表。来自宾夕法尼亚大学精神科和费城儿童医院的神经学家Jakob Seidlitz博士对此即感到不满，他在带着他15个月大的儿子去儿科医生那里检查时，只能从身高和体重图表中衡量发育速度，“令人震惊的是，医生对（大脑）这个重要器官的生物信息了解如此之少。”

Seidlitz等人最近的一项研究或许能改变这种状况。当地时间4月6日，顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表的一项研究显示，超过200家研究机构组成的一个国际小组绘制了涵盖人类整个生命周期的大脑图表，时间跨度从15周大的胎儿到100岁的老人。这张图表显示了我们的大脑是如何在生命早期迅速扩张，然后随着年龄的增长慢慢萎缩。

Seidlitz以及剑桥大学自闭症研究中心的Richard Bethlehem博士为该论文的共同通讯作者。然而值得一提的是，这是一个跨越六大洲的研究项目的成果，汇集了可能是有史以来最大的核磁共振（MRI）数据集，这些数据来自全球100多项不同研究的123984次核磁共振扫描，核磁共振参与者达到101457人。

这项研究的规模之大让神经科学家们感到震惊。科学家们在类似的研究中不得不与重复性问题作斗争，部分原因是样本量小，磁共振很昂贵，这也就意味着参与实验的人数常常受到限制。佛罗里达国际大学的认知神经学家Angela Laird评价道，“他们收集的大量数据令人印象非常深刻，确实为该领域树立了一个新标准。”

不过，研究团队也提醒，目前获得的大脑图表仅仅是一份“初稿”，目前尚不能直接用于临床。Bethlehem解释称，“我们的大脑图表研究还处于非常早期的阶段，但这表明通过整合巨大的数据集来创建这些工具是有可能的。”他认为，这些图表已经开始为大脑发育提供有趣的见解，“在未来，随着我们整合更多的数据集和完善图表，它们最终可能会成为常规临床实践的一部分。”

向全球实验室广发邮件：收集核磁共振数据集

尽管我们粗略地知道，人类的大脑从胎儿时期到30岁之前经历了一个漫长而复杂的成长过程，然而大约从60岁开始逐渐衰老。但目前并没有类似生长曲线那样的图表来量化与年龄相关的大脑变化。

研究团队认为，精神疾病和老年痴呆已经构成了全球最大的健康负担，这凸显了规范化脑图表的重要性，对整个生命周期的脑结构进行标准化的量化提供依据。

Seidlitz提到，制造大脑图表涉及到多项技术和庞大的合作团队。“有了大脑成像数据，事情比仅仅拿出卷尺测量一个人的身高或头围要复杂一些。”但研究人员面临巨大的挑战。

每个人的大脑结构都有很大的不同，关于人类大脑的研究常常需要收集大量的扫描数据，才有可能创建一套具有统计学意义的权威生长图表。Bethlehem表示，这并不是一项容易完成的任务。

在这项研究中，研究人员并没有亲自进行成千上万次的扫描，这将花费数十年的时间，成本也高得让人望而生畏。他们另辟蹊径，从此前已经完成的神经成像研究入手。Bethlehem和Seidlitz给世界各地的研究人员发了电子邮件，询问他们是否愿意为这个项目分享他们的神经成像数据。

回复的数量之多让他们感到惊讶。他们认为，这可能是因为COVID-19大流行让研究人员在实验室的时间更少，而查看电子邮件收件箱的时间比往常更多。

研究小组总共收集了101457人的123894次核磁共振扫描，这些扫描对象包含了怀孕15周的胎儿到100岁的老年人；包括正常神经系统的人的大脑，以及患有各种疾病(如阿尔茨海默氏症)和神经认知差异(如自闭症谱系障碍)的人的大脑。

Bethlehem说，“通过全球的共同努力，我们已经能够做到的一件事就是将整个生命期的数据拼接在一起。它让我们能够测量大脑中发生的最早期、最迅速的变化，以及随着年龄增长而出现的长期、缓慢的衰退。”

该团队使用标准化的神经成像软件从核磁共振扫描中提取数据，从简单的灰质和白质等的体积开始，然后扩大细节，如皮层的厚度或大脑的特定区域的体积。随后使用世界卫生组织（WHO）推荐的用于建模非线性成长轨迹的位置、比例、形状的广义加性模型（GAMLSS），创建了人类生命周期的脑图表。

总的来说，他们估计已经用了大约200万小时的计算时间，分析了接近1拍字节（PB）的数据。“如果没有访问剑桥的高性能计算集群，这真的是不可能的。”Seidlitz说。

他同时强调，“我们认为这项工作仍在进行中。这是为神经成像建立标准化参考图表的第一步。这就是为什么我们建立了这个网站，并创建了一个庞大的合作网络。我们希望不断更新图表，并在新数据可用的基础上构建这些模型。”他们已经推出了一个网站，他们打算在接受更多脑部扫描时，实时更新他们的成长图表。

首个大脑图表：尚处于非常早期的研究

具体而言，GAMLSS模型对大脑四种主要组织体积的MRI数据进行了拟合，包括皮层灰质总体积(GMV)、白质总体积(WMV)、皮层下灰质总体积(sGMV)和脑脊液总体积(CSF))。

人类大脑图表。

该研究团队观察到的关键里程碑包括，大脑皮层灰质总体积（GMV，脑细胞）从怀孕中期开始迅速增加，在5.9岁时达到峰值，随后呈近线性下降。研究指出，这一高峰比之前的报告晚了2到3年。他们认为，此前那些报告依赖的样本更小，年龄限制更大。

白质总体积（WMV，大脑连接）也从怀孕中期到幼儿期迅速增加，在28.7岁时达到峰值。在50年后开始加速下降。

与皮层灰质总体积（GMV）和白质总体积（WMV）相比，皮层下灰质总体积(sGMV，控制身体功能和基本行为)呈中间生长模式，在14.4岁时达到峰值。研究称，白质总体积（WMV）和皮层下灰质总体积(sGMV)峰值均与之前的神经成像和尸检报告一致。

相比之下，脑脊液（CSF）在2岁前呈增长趋势，随后在30岁前处于稳定状态，然后缓慢线性增长，在60岁时呈指数增长。

研究还指出，从个体差异角度来看，皮层灰质总体积（GMV）个体差异早期逐渐增加，在4岁时达到峰值，而皮层下灰质总体积(sGMV)变异性则在青春期晚期达到峰值，白质总体积（WMV）在40岁左右个体间变异最大。有趣的是，脑脊液（CSF）则是在靠近人类生命末期时，不同个体之间变化最大。

此外，研究团队还用GAMLSS建模方法评估了全脑的平均皮层厚度、总表面积和34个皮层区域体积的发展。结果符合预期，人脑皮层总面积与总体积(TCV) 在整个生命周期的发展中密切相关，两项指标都在11-12岁时达到峰值。相比之下，皮层厚度在1.7岁时就显著达到峰值，这与此前的观察结果一致，即皮层厚度在围产期增加，在后期发育时下降。

研究团队还发现了不同区域的神经发育轨迹的峰值存在显著的区域差异。与5.9岁时皮层灰质总体积（GMV）达到峰值相比，34个皮层区域的灰质体积达到峰值的年龄变化很大，区域在2岁到10岁之间。初级感觉区域达到体积峰值最早，峰值后下降更快；而额颞联合皮层区域达到体积峰值较晚，峰值后下降则较慢。

总体而言，成熟较早的腹侧-尾侧区域皮层的体积峰后下降速度较快，而成熟较晚的背侧-喙侧皮层的体积峰后下降速度较慢。

研究团队强调，值得注意的是，这种空间发展轨迹的模式再现了从“基础感知觉-联合皮层”梯度，而这一梯度一直与大脑结构和功能的多个方面密切相关。

神经发育里程碑。

值得关注的是，从长远来看，研究团队希望将大脑图表用作临床工具。例如，阿尔茨海默症会导致神经退化和脑组织丧失，因此受这种疾病影响的人可能会比同龄人的大脑容量减少。然而，从大脑图表中可以明显看出，随着年龄的增长，大脑的大小会自然地减小，而阿尔茨海默氏症患者的减小速度要快得多。

“你可以想象，它们被用来帮助评估患有阿尔茨海默症等疾病的患者，让医生通过比较患者的脑容量与同龄人相比变化的速度，来发现神经退化的迹象。”Bethlehem表示。

当然，论文中也明确提醒，该研究并不意味着在临床实践中已经达到了定量精确诊断单个患者MRI扫描的最终目标。他们的大脑图表研究仍处于非常早期的阶段。

研究团队还希望让大脑图表更能代表整个人群，这就需要更多的大脑核磁共振数据。他们收集的大脑扫描数据主要来自北美和欧洲，不成比例地反映了白人、大学年龄、城市和富裕人群。该研究仅包括3个来自南美的数据集和1个来自非洲的数据集，占该研究使用的所有脑部扫描数据的1%左右。

剑桥大学认知神经学家Sarah-Jayne Blakemore说，这限制了研究结果的普遍性。

“然而，目前的工作证明了一个原则，即构建标准图表来衡量大脑结构的个体差异，已经可以在全球范围内和整个生命过程中实现。”研究团队认为，这项研究为神经影像研究界提供了一套开放的科学资源，将会加速MRI数据标准化定量评估的进一步进展。