脑白质微血管病与阿尔茨海默病患者较差的认知能力相关

科学家报告称，为脑白质提供营养的微血管的疾病与阿尔茨海默病患者较差的认知功能和记忆缺陷有关。奥古斯塔大学8月2日消息

“这篇论文的主要信息是我们所说的混合病理学——微血管病和阿尔茨海默病——与更多的脑损伤、更多的白质（WM）损伤和更多的炎症有关，”奥古斯塔大学乔治亚医学院（Medical College of Georgia at Augusta University）生理学系血管生物学家 Zsolt Bagi 博士说。

研究人员在美国抗衰老协会（AGE）的官方杂志《老年科学》（GeroScience）上写道，他们和其他最近的发现表明，一些阿尔茨海默病患者的大脑变化（如淀粉样斑块）与这种疾病广泛相关，如果没有这种潜在的微血管功能障碍，可能不会发展成失智症。研究于2022年5月25日发表在《GeroScience》（最新影响因子：7.581）杂志上

Bagi 说：“我们建议，如果阻止微血管病的发展，至少可以增加阿尔茨海默病患者几年的正常功能。”

他和俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University，OHSU）的儿科神经学家、Clyde 和 Elda Munson 儿科研究教授、发育和成人大脑白质损伤和修复专家 Stephen Back 博士是这项新研究的共同通讯作者。

Bagi 说，好消息是，通过减少高血压、肥胖、糖尿病和缺乏运动等主要因素，血管疾病是可以改变的。

科学家们观察了参加成人思维变化研究（Adult Changes in Thought Study，ACT）的28个人的大脑，ACT 是凯撒医疗集团华盛顿研究中心（ Kaiser Permanente Washington Research Institute）和华盛顿大学（University of Washington）联合发起的一项研究，他们的科学家也是这项新研究的合作者。

ACT 是一项对来自华盛顿西雅图地区的社区志愿者认知健康的纵向研究，目的是找到延缓或防止记忆衰退的方法。参与者年龄在 65 岁或以上，在登记时没有认知问题，他们被跟踪到死亡，约 25% 的人同意尸检，并将他们血液和/或脑组织的基因组 DNA 提供给科学家。

作为研究对照组的个体在他们的大脑中没有阿尔茨海默病或血管病的迹象。另一组患有阿尔茨海默病但没有血管病，或患有没有阿尔茨海默病指标的血管病，或同时患有阿尔茨海默病和血管病。

他们的研究重点是白质，白质约占大脑质量的 50%，它使大脑的不同区域能够进行交流，并挤满了称为轴突的长臂，连接神经元彼此和身体各处的其他细胞，如肌肉细胞，微动脉直接为白质提供血液、氧气和营养物质。

Zsolt Bagi 博士与合著者 Katie Anne Fopiano 和 Yanna Tian 博士

他们想要验证他们的理论，即当这些毛发般细的小动脉难以扩张并支撑大脑的这部分时，会导致在复杂的磁共振成像（MRI）上明显可见的白质变化，特别是当微血管问题与更经典的阿尔茨海默病大脑变化同时存在时。

他们发现，与那些没有明显微血管功能障碍的人相比，那些被诊断为阿尔茨海默病和这些微小动脉功能障碍的人的小动脉，对强大的血管扩张剂缓激肽的反应扩张能力，确实有所减弱。扩张的问题与白质损伤和白质结构的改变有关，这些变化在 MRI 上可见。

同样强大的血管扩张剂一氧化氮的前体在这两种情况下的表达也减少了，而产生超氧化物的 NOX1 的表达增加，该 NOX1 会损害血管。

小动脉功能障碍也与更多的白质损伤有关，这是基于复杂的 MRI 扫描和支持神经元的称为星形胶质细胞的脑细胞数量增加的结果。

研究人员此前曾报告过，随着微血管的变化，大脑中的星形胶质细胞增加。这一次，他们发现当阿尔茨海默病和微血管病变同时出现时，星形胶质细胞变得更加活跃，具有炎症性和破坏性。

由 Back 领导的俄勒冈健康与科学大学的同事们用一种叫做弥散张量成像（DTI）的复杂 MRI 技术观察了同一脑组织，这种技术利用细胞间的水弥散来观察白质的微结构及其连通性。

他们无法看到单个小动脉，因为它们太小了（大约30µm）没有显微镜就看不到。但他们可以看到小动脉疾病导致的白质损伤，并再次发现了血管损伤和组织损伤之间的相关性，Bagi 通过直接可视化组织描述了这种相关性。这种血管疾病存在于他们研究的 50% 的大脑中，其他尸检研究也显示了类似的高发病率。

他们发现，那些大脑变化指标较低的人，小动脉扩张能力更好，大脑的该区域有更好的连通性，在死后 MRI 上损伤更小。

众所周知，白质中的这些小血管扩张能力受损与白质损伤有关，就像在专门的 MRI 扫描中看到的那样。研究人员写道，在实验室研究和人类实验中都有证据表明，这种血管功能障碍不仅会恶化，还会在阿尔茨海默病患者的认知能力下降和失智症的发展中发挥作用。

事实上，血管功能障碍可能在脑组织损伤和认知功能障碍明显之前就已经存在。例如，在研究动物中培育出患阿尔茨海默病的动物，有证据表明，与阿尔茨海默病相关的大脑区域的微血管系统在很小的时候就出现了问题，比如海马体，一个学习和记忆的中心。

这项新研究证实了一个日益增长的概念，即小血管病可能有助于预测失智的严重程度和/或使用 DTI MRI 可以帮助识别那些疾病足够早期的患者，减少或减缓小血管病的策略可能有助于延迟或减少他们的认知丧失。这项技术也可能有助于评估干预的潜在好处。

Bagi 说：“如果这些人锻炼、控制血糖水平和血压，他们可能会特别受益。”

一些阿尔茨海默病患者在 MRI 扫描中有白质高信号，基本上是受损区域，在扫描中显示特别亮，与失智等问题有关。Bagi 指出，相当一部分阿尔茨海默病患者还患有高脂血症和高血压等疾病，这些疾病已知会损害血管功能，包括最小的血管系统。大脑中的小血管病在衰老过程中也很常见，可能预示着卒中或失智等问题的风险增加。复杂的脑部扫描也经常显示微梗塞，本质上是微卒中，它也往往随着年龄的增长而增加，并与记忆障碍有关。

创立于1887年的俄勒冈健康与科学大学

年龄和家族史是阿尔茨海默病的主要风险因素，据阿尔茨海默病协会称，与风险增加相关的有两类基因，包括风险基因，如 APOE-e4，它是第一个被发现的基因，也是对风险影响最大的基因。还有一些基因可以直接导致阿尔茨海默病，称为确定性基因，它会影响 β-淀粉样蛋白的产生或加工，β-淀粉样蛋白是与阿尔茨海默病相关的斑块的主要成分，但即使拥有这些罕见的基因也不能保证患病。

“你有一些遗传倾向，但人们意识到，不是每个人都会出现记忆衰退或认知缺陷，除非有其他因素，” Bagi 说。他指出，他们还没有对这项研究的基因进行分析。

接下来的步骤包括研究他们在更多人类大脑中发现的关联，以及进行更多的研究，以更好地了解这种小血管病是如何发生的，这可能会指向新的干预靶点。

创立于1828年的奥古斯塔大学乔治亚医学院

参考文献

Source：Medical College of Georgia at Augusta University

Microscopic blood vessel disease in the brain's white matter associated with worse cognition in Alzheimer's

Reference：

Bagi, Z., Kroenke, C.D., Fopiano, K.A. et al. Association of cerebral microvascular dysfunction and white matter injury in Alzheimer’s disease. GeroScience (2022). https://doi.org/10.1007/s11357-022-00585-5

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