高绍荣：体外人工合成胚胎能否发育为可以存活的动物？目前很难

·这项研究为研究人类胚胎发育提供了一个非常好的体外模型，因为这类研究不需要利用胚胎，而是用干细胞制备的，而干细胞现在完全可以从体细胞通过重编程方法获得。

·研究哺乳动物胚胎发育是非常难的，胚胎都是在母亲子宫里面发育，本身很多东西不清楚，所以体外实现会更难。

2022年8月25日，英国剑桥大学Magdalena Zernicka-Goetz 研究组在《自然》（Nature）杂志上以Accelerated Article Preview形式发表了文章《合成胚胎完成原肠发育到神经形成和器官形成》（Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis）。

这项研究描述了生成一种干细胞来源的合成小鼠胚胎。这一胚胎模型复制了自然小鼠胚胎从受精到第8.5天的各个发育阶段，包括清晰脑区域、一个神经管以及一个搏动的心脏样结构的形成。此外，该模型能够复制自然小鼠胚胎中观察到的基因敲除结果。

这一发现提出了一种可能，可使用此类模型理解调控发育早期阶段的因素，而无需使用实验动物。

胚胎干细胞能够在实验室形成胚胎样结构。但是这些模型无法全然模拟发育的所有阶段，例如，它们无法完全概括一个称为神经胚形成（neurulation）的过程（即神经管的形成，它最终会分化为脑和脊髓）。

Magdalena Zernicka-Goetz和同事在实验室里装配了干细胞来源的小鼠胚胎，组合使用了胚胎干细胞、滋养层干细胞和诱导胚外内胚层干细胞，所有细胞皆来自小鼠。结果产生的ETiX胚状体（ETiX-embryoid）模型能够发育到神经胚形成之后，即相当于自然小鼠胚胎至受精后8.5天，并形成了所有脑区域、一个神经管、一个搏动的心脏和一个肠管。作者提到，模型能够通过自组织干细胞类型实现此结果，无需外部信号调节。在进一步实验中，作者成功展示了敲除Pax6基因（参与眼部和其他感觉器官的发育）的胚状体模型，导致的效果和自然Pax6敲除的小鼠胚胎相似。

Zernicka-Goetz和同事总结说，ETiX-embryoids提供了一个有用的生理学胚胎发育模型，为研究发育和疾病机制提供了新机会。Zernicka-Goetz说道：“我们的小鼠胚胎模型不仅成功发育出大脑，还发育出了跳动的心脏，这些都是组成身体的重要成分。我没想到我们终于走到了这一步，这是一个难以置信的进步，也是我们团队十年的努力终于梦想成真。”

澎湃新闻记者联系到高绍荣教授，同济大学生命科学与技术学院院长、教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任，高绍荣对这项被视为“巨大进步”的研究成果作出解读。

高绍荣认为，作者通过利用三种干细胞体外构建出类似于着床前的囊胚结构，然后利用她们设计的体外培养系统，可以让胚胎模拟体内子宫内生长，发育为可以有神经和心跳的胚胎，这项研究为研究人类胚胎发育提供了一个非常好的体外模型，因为这类研究不需要利用胚胎，而是用干细胞制备的，而干细胞现在完全可以从体细胞通过重编程方法获得。

“当然，人们关注的是这种体外人工合成的胚胎能否最终发育为一个可以存活的动物，现在来看，完全体外环境还比较难，因为正常胚胎发育需要胎盘和母亲子宫建立血液循环，从而供应胚胎生长的营养，现在体外还非常难做到。”高绍荣说。

高绍荣认为正因为难，中外的科学家们才更加努力在尝试，“研究哺乳动物胚胎发育是非常难的，胚胎都是在母亲子宫里面发育，本身很多东西不清楚，所以体外实现会更难。当然我们也在努力尝试利用干细胞人工合成的胚胎进行体内移植，看看胚胎能否在母亲子宫里面成长为正常动物，现在也还没有实现，这个可能是近期研究的热点。”

“如果体外系统可以的话，很多胚胎早期流产或发育异常就可以在体外重现，就可以搞清楚发生的原因，特别是一些重要的基因突变就可以知道在哪个阶段发挥作用。”高绍荣说。

据悉，今年7月15日，高绍荣课题组在《蛋白质和细胞》（Protein & Cell）杂志在线发表题为《来自EPS细胞的胆线胚样结构可以产生具有四倍体滋养胚层的活小鼠》（Bilineage embryo-like structure from EPS cells can produce live mice with tetraploid trophectoderm）的研究论文。“我们也是用干细胞构建的人工胚胎，但发现这些胚胎移植后，还是有发育问题，主要是胚外组织也就是胎盘这类组织发育异常导致。”

参考文献：

1. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3

2. https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwac029/6645199?login=false