一种可以改善唐氏综合症患者认知功能的疗法

科学家们已经测试了促性腺激素释放激素注射疗法的功效，以改善一小部分唐氏综合症患者的认知功能。研究近日发表在《科学》杂志上。

法国国家健康与医学研究院（Inserm）9月1日消息

里尔神经科学与认知实验室（Inserm/Université de Lille，里尔大学医院）的法国国家健康与医学研究院（ Inserm ）团队与洛桑大学医院 (Lausanne University Hospital，CHUV) 的同行联手测试了促性腺激素释放激素（Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH）注射疗法的功效，以改善患者（一小部分唐氏综合症患者）的认知功能。首先，科学家们揭示了唐氏综合症动物模型中 GnRH 神经元的功能障碍及其对与该病症相关的认知功能障碍的影响。然后在 7 名患者中进行了一项试验性研究，测试 GnRH 脉冲注射疗法。结果很有希望：该疗法改善了认知功能和大脑连接。这项研究已发表在《科学》（Science）杂志上。

研究于2022年9月2日发表在《Science》（最新影响因子：63.714）杂志上

唐氏综合症（Down syndrome），也被称为 21 三体综合症，每 800 个新生儿中就有一个患有唐氏综合症，并会导致多种临床表现，包括认知能力下降。随着年龄的增长，77% 的患者经历了与阿尔茨海默病相似的症状。嗅觉能力的逐渐丧失，典型的神经退行性疾病，也经常在青春期前遇到，在男性中出现潜在的性成熟缺陷。

唐氏综合征是由于存在额外的第三条21号染色体（正常为两条）而引起的一种遗传性疾病

唐氏综合症中发现的 GnRH 分泌神经元功能障碍

最近的发现表明，表达促性腺激素释放激素 (GnRH) 的神经元（已知通过下丘脑调节生殖），也可以作用于其他脑区，在其他功能中发挥潜在作用，例如认知功能。

考虑到这个想法，由 Inserm 研究主任 Vincent Prévot 领导的里尔神经科学与认知实验室团队研究了在唐氏综合症小鼠模型中调节 GnRH 的机制。

实验室证明，在 21 号染色体上发现的调节这种激素产生的五股 microRNA 功能失调。然后，这种多余的染色体会导致分泌 GnRH 的神经元出现异常。这些发现在基因和细胞水平上都得到了证实。Inserm 的科学家们能够证明，在小鼠中观察到的进行性认知和嗅觉缺陷与 GnRH 分泌功能失调密切相关。

恢复 GnRH 产生以恢复认知功能

Inserm 科学家随后能够证明恢复生理 GnRH 系统功能可以恢复三体小鼠的认知和嗅觉功能。

洛桑大学生物与医学学院教授、CHUV 内分泌学、糖尿病学和代谢系主任 Nelly Pitteloud 讨论了在小鼠身上的这些发现。她的研究重点是先天性 GnRH 缺乏症，这是一种罕见的疾病，表现为没有自发性青春期。这些患者接受脉冲 GnRH 治疗，以重现这种激素分泌的自然脉冲节律，从而诱导青春期。

因此，研究人员决定采用与人类相同的方案，测试脉冲 GnRH 疗法对三体小鼠认知和嗅觉缺陷的疗效。15 天后，该团队能够证明小鼠嗅觉和认知功能的恢复。

脉冲式 GnRH 疗法改善了一小部分患者的认知功能和神经连接

科学家和医生的下一阶段涉及对患者进行的临床试验，以评估这种治疗的效果。7 名患有唐氏综合症的男性，年龄在 20 到 50 岁之间，通过放置在手臂上的泵每两小时接受一次皮下注射 GnRH，持续 6 个月。在治疗前后进行了认知和嗅觉测试以及 MRI 检查。

这种医疗设备类似于创可贴，被放置在病人的手臂上可以在皮下脉冲输送GnRH

从临床角度来看，7 名患者中有 6 名的认知能力有所提高，具有更好的 3D 表征、更好的指令理解、更好的推理、注意力和情景记忆。然而，治疗对嗅觉能力没有影响。 CHUV 临床神经科学系进行的脑成像证实了这些改善认知功能的措施，显示功能连接性显著增加。

这些数据表明，治疗通过加强皮层某些区域之间的交流作用于大脑。“维持 GnRH 系统似乎在大脑成熟和认知功能中发挥关键作用，” Prévot 解释说，“在唐氏综合症中，脉冲 GnRH 疗法看起来很有希望，特别是因为它是一种没有明显副作用的现有疗法，” Pitteloud 补充道。

这些有希望的发现现在证明了启动一项更大规模的研究（包括女性）的合理性，以确认这种治疗对唐氏综合征患者的疗效，以及对其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病的疗效。

创立于1964年的法国国家健康与医学研究院

参考文献

Source：INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale)

A therapy found to improve cognitive function in patients with Down syndrome

Reference：

Maria Manfredi-Lozano, Valerie Leysen, Michela Adamo, Isabel Paiva, Renaud Rovera, Jean-Michel Pignat, Fatima Ezzahra Timzoura, Michael Candlish, Sabiha Eddarkaoui, Samuel A. Malone, Mauro S. B. Silva, Sara Trova, Monica Imbernon, Laurine Decoster, Ludovica Cotellessa, Manuel Tena-Sempere, Marc Claret, Ariane Paoloni-Giacobino, Damien Plassard, Emmanuelle Paccou, Nathalie Vionnet, James Acierno, Aleksandra Maleska Maceski, Antoine Lutti, Frank Pfrieger, S. Rasika, Federico Santoni, Ulrich Boehm, Philippe Ciofi, Luc Buée, Nasser Haddjeri, Anne-Laurence Boutillier, Jens Kuhle, Andrea Messina, Bogdan Draganski, Paolo Giacobini, Nelly Pitteloud, Vincent Prevot. GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome. Science, 2022; 377 (6610) DOI: 10.1126/science.abq4515

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