熬夜、上夜班，心血管疾病风险增加92%

原创 山鲁佐德 医学界心血管频道

*仅供医学专业人士阅读参考

一直熬夜一直爽，熬夜之后火葬场！

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虽然大家都知道熬夜的危害，也常看到加班、熬夜导致猝死的新闻。但是却对“熬命”的机制不太了解。

上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授团队，在《美国心脏病学会杂志》（JACC）上发表的一篇论文表明：熬夜或夜班工作导致昼夜节律紊乱从而加重急性心肌梗死患者急诊再灌注术后心肌损伤，并导致长期临床预后不良。在5年的平均随访期间，与不上夜班的人相比，经常上夜班与主要心血管不良事件的风险增加92%有关[1]。

图1 研究来源https：//doi.org/10.1016/j.jacc.2022.03.370

研究在早期MYO-CMR[该数据库是一个前瞻性、多中心的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者登记数据库]登记的706名患者中，最终纳入412名STEMI患者[中位年龄：58岁；IQR：52-62岁；383名男性（93%）]，登记的STEMI患者在再灌注治疗后接受心脏磁共振（CMR）成像。

主要终点是通过CMR评估术后梗死面积。

次要终点包括：

1）通过CMR评估再灌注后左室射血分数（LVEF）、微血管阻塞（MVO）和心肌内出血（IMH）；2）主要心脏不良事件（MACE）的综合，包括随访期间的全因死亡、非致命性再梗死、心力衰竭和中风。

在412例STEMI患者中，102例（24.8%）为轮班工人。与非经常上夜班的患者相比，经常上夜班患者明显更年轻[50岁（IQR：45-58岁）：59岁（IQR：55-62岁）；P＜0.001]，体重指数更高（25.43kg/m2：24.71kg/m2；P=0.025）。此外，经常上夜班的患者更有可能患有高脂血症（75.5%：62.9%；P=0.03），并且高脂血症的患病率更高（57.8%：47.7%；P=0.09）。两组之间未观察到其他临床或血管造影特征的显著差异（表1）。

STEMI患者经常上夜班会导致梗死面积增加、MVO发生率增加以及左室射血分数降低

未经调整的分析表明，经常上夜班的STEMI患者与未经常上夜班者相比，再灌注治疗后1周内CMR评估的术后梗死面积增加（28.7%：23.9%；P＜0.0001）（图2A和2B），MVO发生率增加（80.4%：64.8%；P=0.005），LVEF降低（49.8%：54.7%；P=0.001）（图2C和2D）。然而，两组之间的IMH发病率没有显著差异（62.7%：55.8%；P=0.27）（图2E）。调整协变量后，经常上夜班与梗死面积增加、MVO发生率增加以及左室射血分数降低仍显著相关（图2F）。

图2

经常上夜班与主要心血管不良事件的风险增加92%有关

随访5年发现390名参与者中有75人（19.2%）死亡，14人（3.6%）心肌再梗死，48人（12.3%）心力衰竭，7人（1.8%）中风。

在未经调整的Cox风险回归分析中，经常上夜班使MACE复合风险增加90%（HR：1.90；95%CI：1.19-3.05；P=0.008）（表2），且与心力衰竭风险增加相关（HR：2.71；95%CI：1.53-4.78；P=0.001），但与全因死亡（HR：1.42；95%CI：0.44-4.60；P=0.56）、非致命性再梗死（HR：1.41；95%）无关，卒中（心率：1.51；95%CI：0.38-6.03；P=0.56）。

进行了多变量调整后，仍发现经常上夜班与MACE风险增加（调整后的HR：1.92；95%CI：1.12-3.29；P=0.017）和心力衰竭风险增加密切相关（调整后HR：2.06；95%CI：1.073.96；P=0.03）。

表2 经常上夜班与整个患者群体中长期不良事件和倾向评分的关联

那么研究者是如何探究这其中的潜在机制呢？

▎上夜班的小鼠和绵羊你听过吗？

研究者在模拟上夜班的小鼠实验中发现，与昼夜节律正常的小鼠相比，模拟上夜班的小鼠心肌梗死面积显著增加。考虑到性别差异，还探索了轮班工作模拟对雌性小鼠MI再灌注损伤的影响。结果发现与雄性小鼠的研究结果一致，此外，昼夜节律紊乱的小鼠心肌梗死术后死亡率也显著升高。

由于小鼠是夜行动物，研究人员又对绵羊进行了实验，研究得到了类似的结果。

总之，小鼠和临床前绵羊实验证实了之前的临床研究结果，即轮班工作造成的昼夜节律紊乱加剧了冠状动脉再通后的心肌梗死再灌注损伤。

▎轮班工作对小鼠和临床前绵羊心脏的时钟基因表达到底有何影响？

既往有通过模拟轮班工作的昼夜节律中断，发现其显著影响几个非心脏器官中时钟基因的表达，从而介导昼夜节律紊乱的有害影响。然而，轮班工作对心脏时钟基因表达谱的影响尚未报道。

为此研究者们模拟了小鼠和绵阳轮班工作对脑和肌肉Arnt样蛋白1（Bmal1）、昼夜运动输出周期蛋白kaput（Clock）、隐色素昼夜节律调节因子1/2（Cry1，Cry2）、D-位点结合蛋白（Dbp）、周期昼夜节律调控因子1/1（Per1，Per2）、核受体亚家族1组D成员1/2的表达谱的影响，以及心脏中的视黄酸相关孤儿受体a（Rora）。

结果发现小鼠、绵羊轮班工作模拟都导致了Nr1d1的表达水平（即昼夜节律调节的表达和幅度）显著降低，Bmal1和Per1的表达水平增加（补充图3A、B）。

图3

▎通过激活NR1D1信号通路可发挥心肌保护作用

研究通过构建了一种心肌细胞NR1D1特异性缺失（Nr1d1cKO）的小鼠品系，结果发现轮班工作模拟可能通过炎症依赖机制改变心脏中NR1D1的表达。

图4

通过激活NR1D1显著降低了梗死面积，并改善了左心室射血分数（LVEF），此外，激活Nr1d1通过轮班模拟降低了类心肌细胞因子1（CLCF1）水平，导致中性粒细胞浸润和炎性细胞因子水平受到抑制，从而改善了加重的心肌缺血再灌注损伤。这表明，NR1D1信号通路在动物模型中可发挥心肌保护作用。

总结

该研究再次强调了维持正常睡眠在心血管疾病一级预防中的重要性，此外，通过心脏中的NR1D1/CLCF1信号通路，可识别轮班工作相关昼夜节律中断及其对心肌缺血再灌注损伤的不利影响，这为改善心肌梗死患者预后提供了新思路。

参考文献：

[1]Zhao Y,Lu X,Wan F,et al.Disruption of Circadian Rhythms by Shift Work Exacerbates Reperfusion Injury in Myocardial Infarction.[J].J Am Coll Cardiol,1970,21:2097-2115.

本文来源：医学界心血管频道

本文作者：山鲁佐德

本文审核：赵洁慧

责任编辑：彭建萍 彭三妹

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