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新发现，一种激素可能会提高唐氏综合症患者的认知能力

2022-09-19 11:56

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Simon Makin 酷炫脑

Via：Freepi

作者 | Simon Makin

翻译 | Caroline

审校 | 酷炫脑主创

朗读 | 胡恩

美工 | Jenny

编辑 | YJ

一个欧洲研究小组表明，一种已知的调节生殖功能的激素-促性腺激素释放激素（GnRH）可能代表了对唐氏综合征认知问题的一种有希望的治疗。

每800个孩子中就有一个出生时患有唐氏综合症，这是导致智力障碍的最常见的遗传原因。绝大多数病例是由21号染色体的三个拷贝而不是两个拷贝引起的。

唐氏综合症患者的生育能力也会下降，而且他们的嗅觉往往受损或丧失。到目前为止，还没有发现治疗这种神经系统症状的方法。

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在9月1日发表在《科学》杂志上的一项研究中，法国里尔Inserm（法国国家健康和医学研究所）的神经科学家文森特·普雷沃特（Vincent Prevot）和一个欧洲研究小组表明，一种已知的调节生殖功能的激素-促性腺激素释放激素（GnRH）可能代表了对唐氏综合征认知问题的一种有希望的治疗。

他们发现，在经过遗传工程设计的唐氏综合症模型小鼠中，GnRH水平的下降与认知缺陷密切相关，恢复GnRH可能可以逆转这种残疾。

他们还在七名患有唐氏综合症的男子身上进行了试验，其中六人的认知能力有了改善。这些结果为临床试验铺平了道路，甚至可能在其他涉及认知能力下降的情况下有更广泛的应用，包括阿尔茨海默氏病。

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对于唐氏综合症患者来说，青春期带来了认知症状的恶化，而且许多人经历了嗅觉的退化。在之前的一项研究中，普雷沃特和他的同事发现，就在青春期之前，一个分子 "开关 "被抛出，提高了GnRH水平。该开关涉及被称为microRNAs的分子，这些分子存在于GnRH神经元中，它们控制GnRH的释放，从而调节青春期的到来。

这些观察促使普雷沃特和他的同事想知道GnRH是否可能在唐氏综合症中发挥双重作用，既影响生育能力和性成熟，也影响认知能力的退化。

GnRH神经元主要存在于下丘脑，这是一个控制身体功能的深脑区域，如血压和饥饿感。从那里，它们连接到垂体，在那里脉冲式地释放GnRH，调节性发育和生育能力。所有这些都很好理解，但一些GnRH神经元也连接到大脑皮层和海马体，这些大脑区域与学习和记忆有关。

密歇根州立大学的神经生物学家汉娜·霍夫曼（Hanne Hoffmann）说："人们一直猜测GnRH必须在大脑中做一些事情，"她没有参与这项研究，但在《科学》杂志上写了一篇附带评论。然而，直到现在，研究人员还不明白那是什么。

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研究小组研究了有三个21号染色体副本的小鼠，并显示出唐氏综合症的症状。在看到嗅觉和认知功能以及青春期GnRH水平下降后，研究人员开始研究这些变化是否是可逆的。他们还观察到，控制GnRH开关的mRNA和基因网络的功能失衡，因此他们首先尝试增加其中一个mRNA的水平。

这消除了嗅觉和认知缺陷。"西班牙基因组调节中心的神经生物学家马拉·迪尔森（Mara Dierssen）说："这项工作揭示了新的角色，如mRNA，它们可能在唐氏综合症的神经病理学中起作用。

为了确定这种好处是由于GnRH造成的，研究小组使用了其他几种技术来提高激素，包括注射细胞、健康小鼠的脑组织移植和一种叫做化学遗传学的技术，在这种技术中，一个开关通过基因插入神经元，然后用药物激活。

结果总是一样的：性能恢复到健康小鼠的水平。在模拟阿尔茨海默病的小鼠身上也看到了类似的结果。"普雷沃特说："这些结果是如此有说服力，以至于我们的临床同事说，'我们必须在唐氏综合症患者身上尝试这个方法'。”

该团队随后在七名患有唐氏综合症的成年男子中进行了一项试点研究。该治疗涉及使用插入皮下的微型泵定期脉冲式注射GnRH，为期六个月。参与者接受了认知测试和大脑成像，以评估治疗前后的大脑连接状况。

"普雷沃特说："七名患者中有六名在认知测试中提高了20%至30%。"更令人惊讶的是，我们看到所有七个人中涉及语言和三维方向的皮层区域的功能连接都有极大的提高。具体来说，言语理解力、临时 "工作 "记忆和注意力都有改善，但嗅觉却没有。

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这种治疗也是安全的，这并不令人惊讶，因为它使用了旨在模仿自然释放模式的激素脉冲。"霍夫曼说："让人兴奋的是它'捎带'了已经存在的东西。然而，该技术改善唐氏综合症患者认知能力的能力还没有得到科学证明。

"日内瓦大学的遗传学家斯蒂利亚诺斯·安东纳拉基斯（Stylianos Antonarakis）说："与人类认知障碍的联系仍然是假设性的，这仍是非常初步的研究，缺乏控制。" 迪尔森说："该研究是进一步研究的一个起点。即使它很有希望，我们也应该注意不要把期望值提得太高。"

虽然作者在雌性小鼠身上看到了缺陷，但他们在临床研究中并没有测试女性。女性的GnRH释放模式更为复杂。"脉冲频率的变化是月经周期的一部分"霍夫曼说，"但是我希望这在女性身上也能起作用"。

一项涉及多个机构的70名男性和女性患者的临床试验将在秋季启动。该团队还计划在其他条件下测试这种方法。"普雷沃特说："如果GnRH疗法能改善这一大群唐氏综合症患者的认知能力，那么就有许多可能性。小鼠实验表明它可能减缓阿尔茨海默病的认知能力下降。

事实上，已经有一项用类似GnRH的分子治疗阿尔茨海默病的临床试验。这项技术甚至可能有助于一般与年龄有关的认知能力下降。"霍夫曼说："你不会推迟衰老，但你可能能够推迟认知能力的下降，这已经足够令人惊讶了。”

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参考文献（点击滑动查看）

1. Messina, A., Langlet, F., Chachlaki, K., Roa, J., Rasika, S., Jouy, N., ... & Prevot, V. (2016). A microRNA switch regulates the rise in hypothalamic GnRH production before puberty. Nature neuroscience, 19(6), 835-844.

2. Zhu, P. J., Khatiwada, S., Cui, Y., Reineke, L. C., Dooling, S. W., Kim, J. J., ... & Costa-Mattioli, M. (2019). Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome. Science, 366(6467), 843-849.