诺奖解读｜始于有机合成的点击化学，如何走向了细胞和癌症治疗

·夏普利斯也没料到点击化学会用于生物。

·当时的分子生物学新工具并不能研究聚糖，但卡罗琳·贝尔托西尝试攀登这座大山，研究难以捉摸的聚糖。贝尔托西开发了可以用在生物体内的点击化学。这一里程碑式的成果也是更大成就的开始。

2022年诺贝尔化学奖获得者：美国化学家卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）、丹麦化学家摩顿·梅尔达尔（Morten Meldal）和美国化学家卡尔·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）（从左到右）。

诺贝尔化学奖再次颁给了化学。

10月5日，瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）、丹麦化学家摩顿·梅尔达尔（Morten Meldal）和美国化学家卡尔·巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless），以表彰他们在点击化学和生物正交化学研究方面的贡献。

点击化学是由夏普利斯在1998年初步提出并在其后逐步完善的一个合成概念。它的核心理念是：合成化学要以分子功能为导向，通过小单元的简便拼接，快速可靠地完成各种各样分子的化学合成。

梅尔达尔和夏普利斯分别独立发现了点击化学“皇冠上的明珠”：铜催化的叠氮化物-端炔烃环加成反应。这个反应已成为点击化学的代名词。而贝尔托西开发了可以用在生物体内的点击化学，这种生物正交反应在不干扰细胞正常化学反应的情况下发生，被广泛用于绘制细胞图谱，研究人员也在研究如何利用这些反应诊断和治疗癌症。

夏普利斯是第二次获得诺贝尔化学奖。21年前，由于其在不对称催化氧化领域的开创性贡献，他与美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治分享了2001年诺贝尔化学奖。

贝尔托西成为化学诺奖史上第8位女性化学奖获得者。

化学进入功能主义时代：两位科学家独立发现点击化学“皇冠上的明珠”

夏普利斯曾说，化学家的一个绊脚石是碳原子之间的化学键。来自不同分子的碳原子往往缺乏相互成键的化学动力，因此需要人工激活，但这通常会导致很多不必要的副反应和代价高昂的物质损失。

于是夏普利斯鼓励同事们从已有完整碳骨架的小分子开始，这些简单分子可以用更容易控制的氮原子或氧原子连接在一起。如果化学家选择简单的反应，即分子有很强的内在动力结合在一起，他们就能避免许多副反应，物质损失也小。

他将这种构建分子的方法称为“点击化学”。

夏普利斯认为，即使点击化学不能提供天然分子的精确副本，也有可能找到具有相同功能的分子。以分子功能为导向，通过小单元的简便拼接，就有可能创造出几乎无穷无尽的分子种类。他确信，点击化学可以生产出与自然界中发现的药物一样可以适用的药物，并进行工业化生产。在2001年发表的论文中，夏普利斯列出了点击化学应满足的几个条件，其中之一是在氧气和水的存在下发生。

2022年诺贝尔化学奖授予卡罗琳·贝尔托西、摩顿·梅尔达尔和卡尔·巴里·夏普利斯，以表彰他们在点击化学和生物正交化学研究方面的贡献。

另一头，在丹麦一个实验室里，梅尔达尔的反应容器里出现了一种意外物质。

21世纪初，他一直在开发寻找潜在药物的方法：构建巨大的分子库进行筛选，看哪种物质可以阻止致病过程。一天，他和同事做了一个常规化学反应，目的是让炔烃和酰基卤化物发生反应。只要化学家加入一些铜离子，或许再加入一点钯作为催化剂，反应通常都很顺利。

但梅尔达尔发现，炔烃与酰基卤化物分子的错误一端发生了反应，这个错误一端是一个叫做叠氮化物的化学基团。叠氮化物和炔烃一起形成了环状结构，也就是三唑。

三唑是理想的化学结构单元，它通常在一些药品、染料和农业化学品中存在。研究人员此前曾尝试用炔烃和叠氮化物制造三唑，但会产生不必要的副产品。梅尔达尔意识到是铜离子控制了反应，因此原则上只形成了一种物质。即使是原本应该和炔烃结合的酰基卤化物，在容器中也或多或少没有受到影响。

2001年6月，他在圣地亚哥的一个研讨会上首次展示了自己的发现。第二年，他在学术期刊上发表论文称，这种反应可以用来连接许多不同的分子。同年，夏普利斯也发表了一篇关于铜催化叠氮化物和炔烃之间反应的论文，表明该反应在水中有效，而且可靠。

当加入铜离子，叠氮化物和炔烃的反应非常高效。这种反应现在被广泛用于以一种简单方式将分子连接在一起。

叠氮化物就像一个负载的弹簧，铜离子释放了弹力。夏普利斯提出，化学家可以利用这个反应很容易连接不同分子，而且潜力巨大。

现在看来也确实如此。如果化学家想连接两个不同分子，如今他们可以相对容易地在一个分子中引入叠氮化物，在另一个分子中引入炔烃，然后在铜离子的帮助下，分子迅速而高效地结合。

这种简单性也使得点击化学反应在实验室和工业生产中受欢迎，还能用来创造新材料。在药物研究中，点击化学被用来生产和优化可能成为药物的物质。但夏普利斯也没料到点击化学会用于生物。

让隐藏的聚糖暴露：利用生物正交反应，研究肿瘤细胞表面的聚糖

上世纪90年代，生物化学和分子生物学正经历爆炸式发展。利用分子生物学的新方法，世界各地的研究人员在绘制基因和蛋白质图谱，试图了解细胞是如何工作的。但聚糖几乎没有受到关注。

这是一种由各种糖组成的复杂碳水化合物，通常位于蛋白质和细胞表面。它们在病毒感染细胞或免疫系统被激活等许多生物过程中发挥重要作用。当时的分子生物学新工具并不能研究聚糖，但卡罗琳·贝尔托西尝试攀登这座大山，研究难以捉摸的聚糖。

在一次研讨会上，她听了一位德国科学家解释自己成功让细胞产生唾液酸的非自然变体，唾液酸也是生成聚糖的一种分子。贝尔托西开始思考，是否可以用类似的方法让细胞产生一种带有化学手柄的唾液酸。如果这些细胞能将带有化学手柄的唾液酸结合到不同聚糖中，她就能用化学手柄来绘制图谱，比如在化学手柄上标记荧光分子，发出的光会揭示聚糖在细胞中的隐藏位置。

贝尔托西在文献中寻找她可以使用的化学手柄和化学反应，但这并不是一件容易的事，因为手柄不能与细胞中的任何其他物质发生反应，除了要连接到手柄上的分子，它必须对所有分子都不敏感。为此，贝尔托西建立了一个术语来表达这个要求：手柄和荧光分子之间的反应必须“生物正交”。

1997年，贝尔托西证明自己的想法确实有效。新突破发生在2000年，她找到了最佳化学手柄：叠氮化物。她用一个巧妙方法修改了施陶丁格反应（Staudinger reaction），并用这个反应将一个荧光分子与她引入细胞聚糖的叠氮化物连起来。因为叠氮化物不影响细胞，它甚至可以被引入生物体内。

贝尔托西改进的施陶丁格反应可以用多种方式绘制细胞图谱，但她仍然不满意。贝尔托西意识到，自己使用的化学手柄叠氮化物有更多用途。

这一时期，梅尔达尔和夏普利斯的点击化学消息在化学界传播。贝尔托西觉得，只要有可用的铜离子，叠氮化物可以迅速结合炔烃，问题是铜对生物是有毒的。

贝尔托西又一头扎入文献中，结果发现早在1961年就有研究表明，如果一个环状的化学结构中存在炔基，即使没有铜的帮助，叠氮化物和炔烃仍然可以一种几乎爆炸式的方式反应。于是贝尔托西在细胞中测试这种反应，效果也不错。2004年，她发表了不含铜的点击反应，被称为应变促进炔叠氮化物环加成反应，然后证明它可以用来跟踪聚糖，让隐藏的聚糖暴露自己。

贝尔托西通过应变促进炔叠氮化物环加成反应跟踪聚糖。图中，聚糖发出绿色的光，细胞核是蓝色的。

这一里程碑式的成果也是更大成就的开始。贝尔托西一直在改进她的点击反应，使得它在细胞环境中工作得更好。与此同时，她和许多其他研究人员也利用这些反应来探索生物分子在细胞中的相互作用，研究疾病过程。

贝尔托西关注的一个领域是肿瘤细胞表面的聚糖。她的研究显示，某些聚糖可令肿瘤免受人体免疫系统的伤害，因为它们使免疫细胞关闭。为了阻止这种保护机制，贝尔托西和同事们创造了一种新型生物药。他们将一种聚糖特异性抗体与酶结合，分解肿瘤细胞表面的聚糖。这种药物目前正在癌症晚期患者身上进行临床试验。

研究人员也开始开发针对一系列肿瘤的点击性抗体。一旦该抗体附着在肿瘤上，就注射第二个能通过点击化学反应附着在抗体上的分子，例如，可以添加一种放射性同位素，这样可以用PET扫描仪来追踪肿瘤，或者给予癌细胞致命剂量的辐射。