刘希副教授团队在阿尔茨海默病发病机制研究领域取得重大进展

近日，我院神经内科刘希副教授联合加拿大科学院院士、温州医科大学宋伟宏教授、国家老年疾病临床医学研究中心首都医科大学王喆教授、济宁医学院生命科学院吴伊丽教授在阿尔茨海默病发病机制研究领域取得重大进展,研究成果以题为“Clusterin transduces Alzheimer-risk signals into amylodigenisis”在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表。我院神经内科刘希副教授为第一作者。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称老年性痴呆，是一种进展性神经变性疾病。脑内淀粉样蛋白β(Aβ)沉积形成淀粉样斑块(NP)是阿尔茨海默病典型的病理标志，但斑块形成具体机制尚不清楚。衰老、糖尿病、中风是阿尔兹海默病的关键危险因素，但通过何种机制导致阿尔兹海默病还不清楚。近年来，有研究者发现凝聚素 (clusterin, CLU) 浓度与AD患者脑萎缩、疾病严重程度及临床进展相关，衰老和糖尿病等AD危险因素是否通过CLU影响AD的发展进程呢?

该团队建立小鼠模型，通过免疫荧光实验检测野生型小鼠发现，3个月时，CLU仅在脑干神经元中表达，18个月时，CLU大量聚集在皮质神经元中。同时，通过注射胰岛素受体抑制剂S961构建2型糖尿病模型小鼠，发现皮质神经元大量表达CLU。在中风、单纯疱疹病毒 (HSV) 感染模型中，CLU在神经元和受损区域的细胞外区域表达均显著上升。利用syn-1启动子，特异性地在小鼠神经元中过表达人源CLU(hCLU)，发现小鼠生存率显著降低，且出现抑郁焦虑现象。进一步通过实验发现过表达hCLU的神经元表现出NeuN信号的减少甚至完全消失，同时细胞凋亡信号显著增强，提示CLU可能通过凋亡参与了神经斑块的形成。通过质谱分析蛋白质沉淀物发现其中含有大量神经斑块，CLU含量也显著增加。根据实验结果，研究团队提出了CLU依赖性Aβ沉积在凋亡细胞表面的模型，为AD患者脑内神经斑块的形成机制提供了新的解释方式。

本研究首次揭示了CLU通过调控淀粉样蛋白斑块的形成从而影响阿尔兹海默症的发生、发展的机制，为阿尔兹海默症的预防和治疗提供了新的思路。

该课题组长期致力于帕金森、阿尔茨海默病等神经变性病的临床和基础研究。相关工作得到了国家自然科学基金项目支持。

文章全文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01157-x