还要等十年，mRNA癌症疫苗研发难在哪？

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在mRNA疫苗之前，美国FDA在约十年前批准的首个癌症疫苗普列威（Provenge）用于治疗前列腺，这是一款由中国企业研发的疫苗。不过由于这款疫苗并未带来颠覆性的疗效，仅将晚期患者的生存期延长了4个月，未能开创癌症疫苗的新纪元。

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作者：kope

随着肿瘤治疗技术的提升，治疗性癌症疫苗未来的应用场景可能有限。上海公共卫生临床中心转化医学研究院院长徐建青表示：“未来十年肿瘤治疗技术将会面临重大的变革，治疗性疫苗可能会因为溶瘤病毒疗法技术等的快速发展而失去一部分价值，可应用的场景也会受限。”

无法预防癌症

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疫情期间，新冠疫苗成了抗疫的“终极武器”之一。如今，使用同样思路的癌症疫苗可能也将在十年内问世。针对癌症研发的mRNA疫苗可能无法在近期内取得突破，德国mRNA疫苗厂商BioNTech公司联合创始人吴沙忻（UgurSahin）夫妇周日接受媒体采访时称，mRNA癌症疫苗的上市可能要等到2030年左右。

“作为科学家，我们总是不愿说我们将治愈癌症，但我们还是希望能有一些突破。”BioNTech联合创始人zlem Türeci表示。她还说道，通过新冠疫苗的研发和产业化，BioNTech已经更好地了解了人的免疫系统如何对mRNA作出反应，掌握了如何大规模地制造mRNA疫苗，并与监管机构就疫苗批准相关事宜进行反复沟通，这些都能够加速未来癌症疫苗的上市。

正在研发的癌症疫苗是一种治疗性的疫苗，作为一种癌症治疗手段，促使免疫系统破坏癌细胞，从而预防肿瘤的复发。但癌症疫苗的研发难度大，仍需要克服重大挑战。其中一个重要挑战就是由于构成肿瘤的癌细胞中可能含有多种不同的蛋白质，因此要让疫苗针对癌细胞而不伤害健康组织极为困难。

研发难在哪

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2021年2月，Molecular Cancer杂志的一篇综述总结了mRNA疫苗在肿瘤治疗领域的应用，已有20多种基于mRNA的免疫疗法进入临床试验，在实体瘤治疗方面已初见成效。临床中的肿瘤治疗mRNA疫苗可分为三大类：编码免疫刺激物的mRNA疫苗、编码TAAs (肿瘤相关抗原) 的mRNA疫苗和编码新抗原 (neoantigens) 的个性化疫苗。裸mRNA或基于载体的mRNA疫苗能有效地表达肿瘤抗原，促进抗原递呈细胞激活并刺激天然/适应性免疫。

mRNA指导细胞生产自身所需蛋白质，靶点可在细胞内或分泌到细胞外，因此理论上可将编码相应蛋白质的mRNA通过一定手段运送到细胞质内，从而对所有蛋白质层面疾病发挥疗效。但是由于其大小、电荷和可降解性，裸露的mRNA不容易穿过细胞膜并有效渗入到细胞质，因此如何将mRNA递送至细胞质中并及时指导蛋白质生产将成为核心。

2021年6月CureVac宣布其开发的mRNA疫苗CVnCoV在2b/3期临床试验中预防感染COVID-19仅有47%的保护力，可能失败的原因包括未对编码区的核苷酸进行修饰。mRNA 疫苗生产过程中会产生很多杂质，无论是在质粒生产、纯化与线性过程中，还是在体外转录、加帽等过程中，均会涉及到多步纯化与超滤，如何保证上一步工艺不影响下一步工艺尤为重要，同时需要保证mRNA和递送系统的稳定性。

历经60载

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mRNA从首次发现到作为商品销售大概经历了60年，技术的发展经历了以下几个阶段。

1）1961-1990年：mRNA从理论照进现实。从1961年mRNA的发现，到1990年全球首次发表小鼠体内体外转录mRNA的报告，明确了mRNA的具体机制和作用以及其发展潜力。

2）1990-2009年：分子修饰等关键技术使得人体应用成为可能。从上世纪90年代到2009年，mRNA技术实现了从动物到人体的突破，2005年发现化学修饰可降低mRNA免疫原性，2009年首次在人体上应用癌症免疫治疗。

3）2009-2022年：递送技术的发展推动人体临床大规模开展。2009年脂质纳米颗粒 （LNP） 递送系统首次申请专利。2015年首个LNP递送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟，给mRNA行业发展带来充足的动力，多项mRNA疫苗开展临床。

4）2020年-至今：商业化时代正式开启，2020年全球首个mRNA商业化产品上市，迅速得到资本市场的追捧。

参考资料：

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220527/content-1364221.html

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1746928889196889072&wfr=spider&for=pc

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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