病程10年，高糖毒性显露，胰岛素泵强化治疗后这一创新方案成为选择

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强效、安全、便捷，创新治疗药物基础胰岛素GLP-1RA注射液的临床真实病例分享。

糖尿病领域的创新治疗从未止步，寻求兼顾疗效、安全与便捷的治疗方案与药物，是研发者与临床医生共同的愿望。近年来，基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合治疗逐渐走入临床治疗视野，其互补的机制与减少低血糖、体重增加等胰岛素传统治疗带来的不良反应等应用优势被广泛认可。今年3月，全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）在中国上市，为2型糖尿病（T2DM）临床治疗又提供了新的选择。

下面我们一起走进来自广西医科大学第一附属医院内分泌科秦映芬教授提供的具体病例分享，患者病程长达10年，既往联用2种口服降糖药（OAD）联合治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）10.8%，空腹血糖（FPG）6.49mmol/L，餐后血糖（PPG）18.56mmol/L，血糖控制不佳。面对这样的患者，当务之急是什么？后续治疗方案应如何调整？这款创新降糖药物给患者带来了怎样的获益？

病例资料

患者男，54岁，主诉：发现血糖高10余年，左眼视物黑影3天。

▎现病史

2012年于当地医院检查发现血糖高，FPG约15mmol/L，诊断T2DM，予口服二甲双胍缓释片1片 每日三次（TID）+格列齐特1片 每日一次（QD）控制血糖；2017年在当地镇医院医生指导下格列齐特加量至2片 QD，后未监测血糖；自2020年以来出现视物模糊、四肢肢端麻木，症状逐渐加重；2022年2月7日无明显诱因下出现左眼视物黑影，无眼痛、眼胀、畏光、流泪等不适，遂至我院眼科门诊就诊，现患者为调控血糖至我科门诊就诊，门诊拟“T2DM”收入院。

▎既往史

发现高血压1年；2000年发现“乙肝大三阳”未规律诊治。

▎个人史

吸烟史2年；有甲亢病史；有生育史。

▎家族史

否认类似家族病史及遗传病史。

▎体格检查

身高：170cm，体重：65kg，身体质量指数（BMI）：22.5kg/m2，体温：36.6℃，呼吸：20次/分，心率：96次/分，血压：148/87mmHg。

心、肺、腹检查未见异常，足背动脉搏动正常。

▎实验室检查

HbA1c：10.80%，FPG：6.49mmol/L，2h-PPG：18.56mmol/L；

尿常规：潜血1+，尿蛋白2+，葡萄糖4+；

肝功能：谷氨酰转肽酶209U/L，天门冬氨酸氨基转移酶69U/L，丙氨酸氨基转移酶118U/L；

电解质六项：无异常；

血脂：总胆固醇6.72mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.98mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.95mmol/L；

血常规、肾功能、凝血功能、D-3-羟丁酸（血酮体）、心肌酶、高敏肌钙蛋白、甲状旁腺激素测定、甲功五项未见明显异常。

表1 馒头餐糖耐量试验（OGTT）结果

▎其他辅助检查

眼底检查：晶状体轻混，玻璃体混浊，视网膜平伏，可见散在黄白色渗出、出血点；光学相干断层成像术：双眼黄斑水肿、视网膜渗出；

骨密度：骨质减少，骨折危险性增加；

彩色超声（泌尿系统+腹部）：1.脂肪肝声像；2.脾门区等回声团（可能为副脾）；3.双肾实质回声增强；4.前列腺局部钙化声像。

▎入院诊断

2型糖尿病伴血糖控制不佳

2型糖尿病性视网膜病变（双眼）

糖尿病周围神经病变

糖尿病肾脏病（DKD G2A3）

高血压2级 很高危

玻璃体积血(左眼)

黄斑水肿(左眼)

慢性乙型肝炎

肝功能异常

▎治疗方案

胰岛素泵（基础率0.8U/h+三餐前大剂量门冬胰岛素6-6-6U）；

卡格列净 1片 QD；

厄贝沙坦 2片 QD；

复方甘草酸苷；

恩替卡韦 1粒 QD；

双环醇 1片 TID。

表2 患者住院期间血糖情况

▎出院治疗方案

IDegLira：晚餐前16剂量单位；

卡格列净 1片 QD。

表3 院外血糖随访情况

图1 瞬感报告 2月23日~3月9日图2 每日葡萄糖总结

医生分享

Q

医学界：本例患者有何特点？在选择院外长期治疗方案时您出于哪些考量选择了IDegLira？

秦映芬教授：

本病例特点为中年男性T2DM患者，起病缓慢，病程长达10余年。患者既往规律应用OAD但血糖控制不佳（二甲双胍缓释片1片 TID+格列齐特2片 QD），HbA1c高达10.8%，FPG 6.49mmol/L，PPG高达18.56mmol/L，并且患者已出现糖尿病性视网膜病变、玻璃体积血（左眼）、糖尿病肾脏病、糖尿病周围神经病变等多种糖尿病慢性并发症，慢性高糖毒性已经显现，亟需实施进一步治疗。同时患者合并有慢性乙型肝炎、肝功能受损。

在为该患者选择治疗策略时，《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》[1]（以下简称《强化共识》）明确指出，正在接受降糖药物治疗持续3个月以上，出现血糖明显升高、血糖波动较大或出现高血糖症状甚至酮症的T2DM患者，可进行短期胰岛素强化治疗。与患者情况相符，遂选择胰岛素泵作为院内短期胰岛素强化治疗方案，其对于血糖显著升高（HbA1c≥9%）、血糖波动大的患者更具疗效优势[1]。对于病程较长的患者而言，一般1~2周的胰岛素强化治疗即可起到减轻糖毒性的作用[1]。我们为该患者选择的泵中设置剂量为基础率0.8U/h+三餐前大剂量门冬胰岛素6-6-6U，周期为7天。在此过程中，根据患者血糖情况，对胰岛素泵的基础率进行了动态调整，并调大门冬胰岛素的剂量。经过强化治疗一周后，患者的FPG降至5.6mmol/L，高糖毒性得到缓解。于是我们开始为患者考虑可以长期院外应用的短期胰岛素强化治疗的后续策略。

该患者馒头餐试验显示胰岛功能尚可，胰岛素泵强化治疗一周后，FPG达标，PPG仍较高，考虑后续治疗方案需兼顾FPG和PPG的控制。《强化共识》[1]指出，年轻、BMI高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定的胰岛功能的患者更适合转换为基础胰岛素联合OAD治疗方案或基础胰岛素联合GLP-1RA治疗方案。结合患者特点以及《强化共识》推荐，再加上患者有减少注射的诉求，我们决定为其选择创新药物IDegLira。其可同时作用于胰岛素受体和GLP-1受体，外源性补充胰岛素的同时内源性调节，实现互补的调节代谢作用[2]，可同时兼顾FPG和PPG，注射次数也更为简便，每天1次任意时间注射，不受进餐影响[3]。因为患者还有高血压、血脂异常等代谢紊乱，在IDegLira三期临床试验（DUAL系列研究）中显示其显著改善心血管代谢指标，包括收缩压和血脂谱（总胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等）[4,5]。

与此同时，IDegLira用于胰岛素强化治疗后的序贯治疗，也是有循证医学证据支持的。在2022欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会发表的一项研究，评估了接受胰岛素强化治疗以纠正严重高血糖的T2DM患者后续早期转换为IDegLira降血糖的有效性和安全性[6]。研究结果提示，转换为IDegLira治疗4个月后，患者HbA1c从基线时的12.3±1.8%降至6.3±0.9%（p<0.0001），用药剂量从平均每日基础+餐时胰岛素剂量42.4±10.3U变为20.6±5.7剂量单位的IDegLira。不良事件（AE）发生较少，未发生严重AE。在治疗4个月后随访时，HbA1c<7%且无低血糖的个体比例为73%。由此可见，在特定的T2DM患者中，使用胰岛素强化治疗纠正严重高血糖症后，早期使用IDegLira降糖可在短期内带来显著的血糖改善，且安全性良好。

该患者存在“乙肝大三阳”病史且未规律诊治，入院查肝功能显示谷氨酰转肽酶209U/L，天门冬氨酸氨基转移酶69U/L，丙氨酸氨基转移酶118U/L。对于肝功能不全患者的临床用药需要注意肝功能的损伤是否加重，应尽量选择对肝功能损害比较小的药物。IDegLira肝肾安全性好，临床试验结果显示，健康受试者和肝肾功能不全的受试者之间德谷胰岛素的药代动力学无差异。临床研究结果亦显示，与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度以及重度肾功能不全受试者的利拉鲁肽暴露量分别降低了33%、14%、27%，因而IDegLira可用于轻度、中度或重度肾功能不全的患者，同时加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。此外，在一项单次给药的临床试验中，评估了利拉鲁肽在不同程度肝功能不全受试者中的药代动力学，与健康受试者相比，轻至中度肝功能不全受试者的利拉鲁肽暴露量降低了13-23%，因而，IDegLira可用于轻度或中度肝功能不全的患者，同时应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。

上述特点和临床证据都提示我们，IDegLira是适合该患者的方案。于是，我们为患者选择了这种治疗方案，实践下来，也确实得到了很好的效果。

Q

医学界：高质量血糖管理一直以来备受关注，要求同时从血糖达标率和低血糖等多个方面评估。近来随着动态血糖监测（CGM）技术的发展，葡萄糖目标范围内时间（Time in Range, TIR）这一指标受到更多的临床医生重视。看到您的病例中也使用了CGM，希望了解您的使用经验，以及您对这一技术对于临床诊疗和管理指导的评价，例如适用于哪些患者？

秦映芬教授：

高质量血糖达标，又称为优质达标，需要同时兼顾血糖和安全性。目前临床上血糖监测的方式包括HbA1c、自我血糖监测（SMBG）和CGM。其中HbA1c反映患者近2~3个月平均血糖，较难反映患者血糖波动特点或低血糖，且具有延迟性；SMBG需全天多次测定指尖血糖，一定程度可以观测全天血糖波动及低血糖情况，但是这样多次的监测在院外治疗环境下很难坚持，并且受当天饮食运动等情况影响。

CGM能提供连续14天的TIR（一般要求3.9~10.0mmol/L，较严格要求3.9~7.8mmol/L）[7]、24h内血糖高于目标范围的时间或其所占的百分比（TAR）、24h内血糖低于目标范围的时间或其所占的百分比（TBR）等连续、全面、可靠的血糖信息，有助于了解患者血糖波动趋势，可发现不易被传统监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖，尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖[8]。

TIR作为评估糖尿病患者血糖控制的新指标。2019年发布的TIR国际共识[9]指出，成人T2DM患者的TIR控制目标为>70%。对于本病例而言，患者在应用IDegLira治疗过程中，HbA1c控制在5.5%，平均TIR高达91%，实现了高质量血糖达标。临床上，CGM在1型糖尿病、初发或控制不佳的T2DM、脆性糖尿病，妊娠糖尿病、围手术期、糖尿病合并肝肾疾病、激素或化疗药物使用期间、重症监护等血糖波动较大的糖尿病患者中具有显著优势[4］，可作为这部分人群的监测方式，辅助实现高质量血糖达标。

专家简历

秦映芬 教授

广西医科大学第一附属医院内分泌科主任

主任医师、医学博士、博士生导师

中国医师协会内分泌代谢科医师分会第五届全国常委

中华医学会内分泌学分会第十一届全国委员

中华医学会广西内分泌学分会第七届主任委员

中华医学会广西糖尿病分会第五届副主任委员

中国医师协会广西内分泌代谢科医师分会副主任委员

中华医学会内分泌分会罕见病学组副组长

参考文献：

[1]《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 中华糖尿病杂志. 2022;14(01):21-31.

[2]Buse JB, et al. Diabetes Care. 2014;37(11):2926-33.

[3]母义明,胡蓓. 临床药物治疗杂志. 2022;20(06):16-20.

[4]Linjawi S, et al. Diabetes Ther. 2017;8(1):101-114.

[5]Lingvay I, et al. JAMA. 2016;315(9):898-907.

[6] EASD 2022.Early deescalation with IDegLira in patients with type 2 diabetes using short-term intensive insulin therapy to correct severe hyperglycaemia.

[7]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(04):315-409.

[8]Fonseca VA，Grunberger G，Anhalt H，et al. Endocr Pract. 2016;22:1008-1021.

[9]Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1593-1603.

原标题：《病程10年，高糖毒性显露，胰岛素泵强化治疗后这一创新方案成为选择》

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