血管生成素样蛋白3——另辟蹊径的降脂新靶点（二）

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血管生成素样蛋白

另辟蹊径的降脂新靶点？

后他汀时代，降脂药物进入了百花齐放的局面。先前我们在公众号中介绍了PCSK9抑制剂，了解了其通过阻断PCSK9与LDL-C-LDL受体复合物的相互作用，从而抑制溶酶体降解LDL-R的作用机制。而血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like 3 ,ANGPTL3）是独立于LDL-R通路的另一个新兴降脂药物靶点。“脂在线”公众号本期将对ANGPTL3的发现和相关研究进行介绍。

引用自CCC Live Cases

ANGPTL3的发现与研究

2002年Koishi等首先发现小鼠中Angptl3基因缺失导致低脂血症。而注射重组Angptl3基因的KK/Snk小鼠和过表达Angptl3基因的KK/Snk小鼠均能明显提高血浆TG、总胆固醇和游离脂肪酸水平1。

2009年Helen Hobbs等发现ANGPTL3的突变与人的三酰甘油水平显著相关2。随后哈佛医学院等单位联合发现4例ANGPTL3纯合子功能缺失患者，他们均具有广谱的低脂血症（低LDL-C、HDL-C和三酰甘油）、健康状况良好且正常生育，提示ANGPTL3是一个安全的降血脂药物靶点3。2017年5月NEJM发表了一篇基于9万余人的遗传学研究表明ANGPTL3功能丧失突变人群的LDL-C水平显著较低，心血管风险也显著低于正常人群4。

图1. 人类中的ANGPTL3功能缺失变异型和血脂水平

2017年JACC杂志报道ANGPTL3功能失活突变体显著降低心血管疾病发病率5。该临床研究同时报道了冠状动脉疾病与血浆中ANGPTL3水平之间的可能关系。在1493名冠心病患者和3231名对照参与者中，ANGPTL3浓度最低分组的个体发生心肌梗死的风险比最高三分组的个体降低29%5。

图2. ANGPTL3功能缺失与冠心病的预防

目前认为，ANGPTL3对低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的调节独立于LDL受体和其他已知的机制6，因此可能对纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH）有治疗作用。HoFH是一种罕见的遗传性脂蛋白代谢紊乱，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高，导致早发性的心血管疾病,可能危及生命。

随着研究的不断深入，血管生成素样蛋白（ANGPTL）已被确定为脂蛋白代谢的重要调节因子，因此也成为血脂水平和心血管疾病风险的具有吸引力的调节靶点。ANGPTL3是LPL（与ANGPTL4相关）的一种内源性抑制物。在家系研究和一般人群研究中，罕见的ANGPTL3功能缺失变异型与三酰甘油水平降低，以及LDL胆固醇和HDL胆固醇水平降低相关5。也有人报道Apoe基因缺陷小鼠的Angptl3缺失可以减少动脉粥样硬化的发生。

基于以上对ANGPTL3功能及基因变异的研究逐渐深入，近年来以ANGPTL3为降脂治疗靶点的临床研究兴起，目前研究技术包括针对ANGPL3蛋白的单克隆抗体、靶向ANGPTL3的反寡义核苷酸等，下一期我们将进一步进行介绍。

参考文献：

1.Koishi R, Ando Y, Ono M, Shimamura M, Yasumo H, Fujiwara T, Horikoshi H, Furukawa H. Angptl3 regulates lipid metabolism in mice. Nat Genet. 2002;30(2):151-157.

2.Romeo S, Yin W, Kozlitina J, Pennacchio LA, Boerwinkle E, Hobbs HH, Cohen JC. Rare loss-of-function mutations in ANGPTL family members contribute to plasma triglyceride levels in humans. J Clin Invest. 2009;119(1):70-79.

3.Musunuru K, Pirruccello JP, Do R, Peloso GM, Guiducci C, Sougnez C, Garimella KV, Fisher S, Abreu J, Barry AJ, Fennell T, Banks E, Ambrogio L, Cibulskis K, Kernytsky A, Gonzalez E, Rudzicz N, Engert JC, DePristo MA, Daly MJ, Cohen JC, Hobbs HH, Altshuler D, Schonfeld G, Gabriel SB, Yue P, Kathiresan S. Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. N Engl J Med. 2010;363(23):2220-2227.

4.Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, O'Dushlaine C, Schurmann C, Gottesman O, McCarthy S, Van Hout CV, Bruse S, Dansky HM, Leader JB, Murray MF, Ritchie MD, Kirchner HL, Habegger L, Lopez A, Penn J, Zhao A, Shao W, Stahl N, Murphy AJ, Hamon S, Bouzelmat A, Zhang R, Shumel B, Pordy R, Gipe D, Herman GA, Sheu WHH, Lee IT, Liang KW, Guo X, Rotter JI, Chen YI, Kraus WE, Shah SH, Damrauer S, Small A, Rader DJ, Wulff AB, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, van den Hoek AM, Princen HMG, Ledbetter DH, Carey DJ, Overton JD, Reid JG, Sasiela WJ, Banerjee P, Shuldiner AR, Borecki IB, Teslovich TM, Yancopoulos GD, Mellis SJ, Gromada J, Baras A. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(3):211-221.

5.Stitziel NO, Khera AV, Wang X, Bierhals AJ, Vourakis AC, Sperry AE, Natarajan P, Klarin D, Emdin CA, Zekavat SM, Nomura A, Erdmann J, Schunkert H, Samani NJ, Kraus WE, Shah SH, Yu B, Boerwinkle E, Rader DJ, Gupta N, Frossard PM, Rasheed A, Danesh J, Lander ES, Gabriel S, Saleheen D, Musunuru K, Kathiresan S, Promis, Myocardial Infarction Genetics Consortium I. ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2017;69(16):2054-2063.

6.Wang Y, Gusarova V, Banfi S, Gromada J, Cohen JC, Hobbs HH. Inactivation of ANGPTL3 reduces hepatic VLDL-triglyceride secretion. J Lipid Res. 2015;56(7):1296-1307.

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文稿：戴丽叶

排版配音：程爱春，冯致远

原标题：《血管生成素样蛋白3——另辟蹊径的降脂新靶点（二）》

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