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日美研发阿尔茨海默病新药临床数据公布,受试死亡病例不到1%

澎湃新闻记者 陈竹沁
2022-11-30 15:27
来源:澎湃新闻
生命科学 >
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·日本卫材药业和美国渤健公司公布了联合开发的阿尔茨海默病新药Lecanemab详细的临床试验数据。该试验也报告了总数不到1%的死亡病例,其中治疗组有6例,安慰剂组有7例。论文作者指出,没有死亡病例与Lecanemab相关,或者与脑水肿或出血有关,但承认Lecanemab与不良事件有关,需要更长时间的试验来确定疗效和安全性。

这项名为Clarity AD的三期临床试验在欧美和亚洲地区招募了1795位早期AD患者。

美国当地时间11月29日傍晚,在阿尔茨海默病临床试验(CTAD) 会议上,日本卫材药业(Eisai)和美国渤健公司(Biogen)公布了联合开发的阿尔茨海默病(AD)新药Lecanemab详细的临床试验数据。就在前一天,《科学》杂志披露了第二起受试者死亡病例,但卫材公司否认两起死亡病例与治疗有直接关联。

阿尔茨海默病是一种目前无法治愈的中枢神经退行性疾病,引起进行性认知功能障碍。

这项名为Clarity AD的三期临床试验在欧美和亚洲地区招募了1795位早期AD患者。根据临床痴呆评分总和(CDR-SB)评估,18 个月后,与安慰剂相比,Lecanemab使得患者认知功能衰退速度减少27%。2022年9月底,卫材与渤健曾对外宣布这一新闻,引起广泛关注。在近期的研发会议上,卫材还透露,根据模型推算,与标准治疗相比,Lecanemab可以将早期AD患者进展为中度的时间推迟3.13年,但这一结果还需长期临床试验验证。

完整的实验数据于11月29日同时发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上,该论文显示,Lecanemab 在 26.4% 的受试者中导致输液相关不良反应(包括发烧和流感样症状,安慰剂组为7.4%)。还有许多患者出现淀粉样蛋白相关的成像异常(ARIA),17.3%的受试者伴随脑出血(安慰剂组为9%),12.6%伴随脑水肿或积液(安慰剂组为1.7%)。此外,0.6% 的Lecanemab 组和 0.1% 的安慰剂组报告了大出血。

不过,相比其他同类抗淀粉样蛋白药物,Lecanemab造成的脑水肿和出血的发生率相对较低。该论文作者之一、美国巴罗神经学研究所教授 Marwan Sabbagh在CTAD会议上指出,Lecanemab 一般耐受性良好,脑水肿或出血事件会在几个月内解决。

该试验也报告了总数不到1%的死亡病例,其中治疗组有6例,安慰剂组有7例。论文作者指出,没有死亡病例与Lecanemab相关,或者与脑水肿或出血有关,但承认Lecanemab与不良事件有关,需要更长时间的试验来确定疗效和安全性。

而据《科学》杂志报道,一名 65 岁的女性受试者出现了严重中风,在接受组织纤溶酶原激活剂 (tPA) 治疗后死于脑出血。芝加哥西北大学医学中心神经病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼(Rudolph Castellani)博士应患者丈夫要求对其进行尸检,并合作撰写了病例报告。他接受《科学》采访时表示,“毫不怀疑”Lecanemab治疗导致了疾病和死亡。

尸检结果表明,该患者有一种导致她死亡的既往疾病——广泛性脑淀粉样血管病(CAA)。当淀粉样蛋白沉积物取代血管壁的平滑肌时,就会发生 CAA。包括 Castellani 在内的几位审查尸检报告的专家认为,当 Lecanemab 清除大脑中的淀粉样蛋白时,CAA 容易使该患者的血管变弱。而tPA 可能会破坏脆弱的血管,导致严重的 ARIA 和致命的脑出血。

2022年10月,美国健康医疗专业媒体《STAT》披露的第一例死亡病例则是一位87岁的患者,同样服用过血液稀释剂,导致人们担心服用血液稀释剂的患者在接受Lecanemab治疗后更容易有致命的出血风险。

对此,卫材发言人表示,出于隐私保护的考虑,卫材“无法提供有关特定患者的任何信息或对其他来源提供的信息发表评论”,“很难确定是什么导致了任何特定患者的死亡,尤其是当他们年纪大、有多种医疗问题并且可能最近接受了急性病症的伴随治疗或干预时。”

这位发言人称,独立的数据安全监测委员会完成了对来自三期试验的所有 ARIA 相关安全数据的审查,“表明Lecanemab 疗法与总体死亡风险或任何特定原因导致的死亡风险增加无关。”卫材还表示,委员会允许该公司继续招募服用血液稀释剂的患者。

此前,渤健和卫材共同研发的阿杜卡玛单抗(Aducanumab)同样是一款靶向β淀粉样蛋白(Aβ)的药物,2021年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。当时也有服用该药的患者出现 ARIA 和脑出血的报道。FDA在药物标签上发出警告,指示医生监测 ARIA相关脑水肿,症状包括头痛、意识模糊、恶心和步态障碍等。由于疗效存在争议,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已将药物的使用限制在临床试验中。

关于Lecanemab对Aβ的显著影响并无争议。通过 PET 扫描测量,服用该药的患者的淀粉样蛋白水平在 18 个月后下降了约 70%,其中 68% 的患者在研究结束时检测出该蛋白阴性,而安慰剂组患者的淀粉样蛋白水平平均略有增加。与其他抗Aβ药物相比,Lecanemab被认为对 Aβ的可溶性原纤维具有高选择性和结合强度,而这类蛋白具有最强的神经毒性。

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰教授一直对Lecanemab持续关注,“这次所有数据都展示出来了,目前来看还是比较理想的。”郁金泰说。

郁金泰也注意到《科学》杂志披露的受试者死亡病例,他认为“应该和个体差异和基础问题关系更大”,“老年人原本也常有脑出血”。他提醒澎湃科技注意具体论文中提及的安慰剂组的7例死亡,“不吃药也有0.8%的死亡。”

“这是目前最接近上市的AD新药。”郁金泰说。

据悉,Clarity AD三期临床试验在日本、美国、欧洲、中国、韩国、加拿大、澳大利亚和新加坡的235个研究中心展开,不过卫材中国市场部工作人员表示,本次临床结果未纳入中国患者数据,中国受试者仍在随访中。

2022年7月,美国FDA授予Lecanemab上市申请优先审评资格,预计在2023年1月6日做出是否批准的决定。卫材首席执行官内藤春夫(Haruo Naito)近期接受采访表示,Lecanemab定价将“处于可承受水平”。

由于阿尔茨海默病致病机制的复杂性,学界对于单一的抗淀粉样蛋白治疗前景仍抱有疑虑。11月13日,罗氏宣布其在研阿尔茨海默新药Gantenerumab三期临床试验失败,未达到缓解临床功能下降的主要终点,且去除Aβ的水平低于预期。该试验数据也将在美国当地时间11月30日的CTAD会议上公布。

    责任编辑:卢雁
    图片编辑:张同泽
    校对:刘威
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