近视防控有“神药”？低浓度阿托品滴眼液详解

现阶段，近视防控三大利器：

角膜塑形镜，周边离焦框架眼镜，低浓度阿托品

阿托品眼药用于近视防控已经有悠久的历史，迄今为止，已有12项RCT（前瞻性随机对照临床研究）和15项队列研究证实了阿托品的近视防控作用。但阿托品的最佳药物浓度、起用时间、用药时长、停药后反弹、副作用及潜在机理等仍旧众说纷纭。

1. 阿托品研究发展史，从台湾～到新加坡～再到香港，究竟哪个是最佳浓度

最早开展阿托品临床研究的地点是台湾，1989年进行了第一项RCT研究，证实了1%阿托品控制近视进展的效果。但由于高浓度阿托品明显的畏光副作用，限制了儿童户外活动，使其无法长期使用。1999年台湾又开展了第二项RCT研究，主要探讨低浓度阿托品的效果，选取的药物浓度包含0.5%，0.25%和0.1%，随访观察了2年时间。这项研究有两个重要发现，一是发现阿托品在控制近视进展方面有明显的剂量依赖性，二是发现低浓度阿托品的副作用更低。但也有两个问题台湾RCT研究尚未解决，一是阿托品长期用药的副作用问题，二是停药后药效能否持续。

新加坡在2006年开始开展ATOM（Atropine for the Treatment of Myopia）系列研究，探索阿托品的最佳药物浓度及停药后的反弹问题。ATOM1研究应用的是1%阿托品眼膏，发现其有良好的控制近视进展的作用。但是，停药后的一年洗脱期内，药效出现了特别明显的反弹。因此，又开展了ATOM2的研究，药物浓度包含0.5%，0.1%和0.01%，比较究竟哪种浓度的阿托品效果最好，反弹也最小。研究结果发现即使是最低浓度的阿托品（0.01%）也有控制近视的作用，且0.01%浓度阿托品对调节幅度、视力和瞳孔直径影响最小，停药后近视度的反弹也最小。也正是从这项研究开始，陆续大规模的使用0.01%阿托品滴眼液作为临床控制近视的方法。ATOM 3期研究正在进行，预计在2023年结束。

随后香港又开展了3年的LAMP（Low-Concentration Atropine for Myopia Progression）研究，再一次深入探讨了低浓度阿托品的作用，浓度划分更细致，包含0.05%、0.02%和0.01%。LAMP1-3期的研究均认为0.05%阿托品滴眼液疗效最好。与此同时，中国大陆儿童进行的RCT研究也发现，用药1年后，0.01%阿托品滴眼液控制近视进展有效率为34%，控制眼轴进展有效率为22%。香港和大陆的研究发现0.01%阿托品滴眼液控制近视的效果低于ATOM2报道的结果。

2. 初始药物浓度选择

低浓度阿托品中，0.05%的药物浓度效果最好。但另一方面，人眼能耐受，无明显副作用（近视力下降和畏光）的最大药物浓度为0.02%。综合药物有效性、副作用和最低反弹量，0.01%浓度阿托品是目前合适的初始药物浓度。若近视进展仍较快，可选用更高浓度的阿托品或联合应用光学方法。

3. 阿托品的副作用

阿托品大多需中长期用药，因此必须关注阿托品的副作用问题。阿托品可麻痹睫状体和虹膜括约肌，导致调节力下降和瞳孔扩大。阿托品主要的副作用为视近物模糊和畏光。药物浓度越低，副作用也就越低，但0.01%浓度也可引起瞳孔扩大约1mm，调节下降4D，和轻微的近视力下降。调节力下降和畏光的副作用会在用药3-4个月后逐渐耐受，停药2个月以后消失。其余最常见的副作用为过敏性结膜炎。目前研究认为，低浓度阿托品对眼压、白内障形成、视网膜功能无明显影响。

4. 用药时机

近视进展速度与年龄相关，在12岁前最快，随后减慢。阿托品大多需长期用药，且停药后存在反弹问题，药物浓度越高、患儿年龄越小，反弹的几率也就越大。因此，用药时机、时长、如何停药也是需考虑的问题。阿托品最佳起用时间段为8-12岁。有高度近视家族史、低年龄高度近视、近视进展较快的患儿可酌情提前用药。

5. 用药时长

阿托品控制近视的效果随时间会有改变。按照药物浓度细分，低浓度阿托品在用药第二年有更好的近视防控作用，中浓度阿托品用药第二年与第一年效果类似，高浓度阿托品在第二年的效果会变差。因此，低浓度阿托品应用后建议至少观察1-2年，稳定药效。用药期间需定期监测药物的作用和副作用。

6. 如何停药

阿托品药物停用时应循序渐进。目前尚无停药的标准流程，然而，安全的方式为逐渐降低用药频率，从每天给药将为隔天给药、每周两次、每周一次至停药。大龄儿童应用低浓度阿托品（0.01%浓度）因反弹概率低，亦可直接停药。停药期间需监测近视进展速度，若出现明显近视反弹，继续用药仍旧有效。

7. 作用机理

目前阿托品控制近视的具体机制尚不明确。

因长时间、近距离用眼所致的过度调节可加速近视进展，而阿托品可作用于睫状肌的受体，从而放松调节。因此，起初认为阿托品控制近视的作用与调节有关。但后续的动物实验否定了这一假说，这也可解释为什么一些放松调节的光学镜片（如渐进片、双光镜等）控制近视效果并不显著。

阿托品为非选择性M受体拮抗剂，对5种M受体均有较高的亲和力。阿托品的近视防控作用可能与抑制巩膜的M1受体相关。而近年动物研究发现M2、M4受体也与近视进展相关。在阿托品的临床研究中发现，虽然0.01%阿托品滴眼液可以控制近视屈光度进展，对眼轴增长却没有明显控制作用。因此也有学者提出，阿托品的作用机理可能不是通过巩膜的M受体，而是作用于角膜的多巴胺受体。或者有其他的作用机理，如α2A肾上腺素能受体、一氧化氮氧化物信号通路等。阿托品也可能会影响细胞外基质合成，从而改善脉络膜和巩膜厚度，并增加脉络膜血流。

8. 敲重点

（1）浓度：权衡药效和副作用，0.01%阿托品滴眼液是建议的初始用药浓度，可延缓近视进展，且畏光、调节下降、过敏性结膜炎等副作用较少。

（2）有效率：低浓度阿托品效果有限且机理尚不明了，0.01%阿托品滴眼液在亚裔儿童中控制近视进展和眼轴增长的有效率为20-30%。

（3）受益人群：阿托品潜在的受益人群仍有争论，基线屈光度低、大龄儿童、非亚裔患者效果可能更好。

（4）起用时机：与其他近视防控方法类似，阿托品用药2年后效果逐渐减弱。因此掌握恰当的用药时机尤为重要，用药前需综合考虑患儿年龄、家族史、近视进展速度、用眼习惯等因素，以决定合适的起用时机。非高危人群中，8-12岁是合适的起用时机。

（5）用药时长：低浓度阿托品需长期用药（1-2年以上）稳定药效，用药过程中定期监测屈光度、眼轴、瞳孔大小、眼压、眼表健康情况等指标，以确定作用和副作用。

（6）停药反弹：阿托品停药时需警惕反弹，低龄儿童、高浓度阿托品宜逐渐减量，以降低反弹风险，药物反弹大多在停药半年内出现，必要时可再次用药。

（7）联合方式：单一药物方法控制近视效果有限时，可增加药物浓度或联合光学矫正方式，如DIMS镜片、MiSight多焦软镜或角膜塑形镜等，以增强近视防控效果。

（8）还有不懂的吗，来问我呀！