港大医学院全球首次发现肝癌免疫治疗的新靶点

港大医学院研究团队全球首次发现肝癌免疫治疗的新靶点。研究团队成员包括：（后排左起）王玥文博士、杨新祥博士、陈志伟教授、谭志武博士、万钧教授、赵美森、关嘉怡（前排左起）朱继业博士、张丹图教授、刘利博士。

(原新闻稿已于12月8日发布)

香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）艾滋病研究所、临床医学学院微生物学系、临床医学学院外科学系及生物医学学院的研究团队共同完成一项综合研究，发现一种程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 亚型，命名为Δ42PD-1，在肝细胞癌（HCC）病人体内具有抑制杀伤性T细胞（killer T cells）[1]的关键作用。此项具有全球突破性的研究，阐明了Δ42PD-1可以导致杀伤性T细胞的功能丧失，并揭示了靶向PD-1免疫检查点疗法(ICB)不足的分子机制。此外，团队在动物模型的研究中发现，针对Δ42PD-1的抗体药物便能抑制肝细胞癌的发展，与PD-1通路无关。该研究现已于顶级学术期刊《肠病学》上发表（按此浏览期刊文章）。

背景

肝细胞癌可占到中国国内肝癌总数的92.3%[2]，不同的科学家均致力研究有效治疗肝癌的方法。其中提出「免疫检查点疗法」（ICB)的学者获得了2018年度的诺贝尔生理学或医学奖[3]，这疗法使用靶向PD-1的抗体，例如免疫球蛋白抗体nivolumab以恢复杀伤性T细胞的能力，以达到治疗目的。纵使ICB疗法在部分癌症病人中能引起有效持久的T细胞反应，令部分病人延长了存活时间，有些甚至能治愈癌症。不过，ICB治疗对约80%的肝细胞癌病人并无效用[4]。因此，研究病人对ICB治疗产生耐药的原理有助于发现新的治疗靶点，从而挽救更多的癌症病人。

研究方法及结果

是项研究在未接受治疗的肝细胞癌病人体内发现了一群只有Δ42PD-1表达但没有PD-1表达的T细胞，可占到未接受治疗病人杀伤性T细胞总数的71%以上。这些表达Δ42PD-1的T细胞具有肿瘤浸润特性，与肝癌的严重程度呈正比。此外，表达Δ42PD-1 T细胞的功能状态相比表达PD-1 的T细胞更差。而且，用靶向PD-1的抗体（nivolumab）治疗甚至会增加表达Δ42PD-1的T细胞数量，这个现象在肝细胞癌病人的肿瘤发展中尤其明显。表达Δ42PD-1 的T细胞通过TLR4 (Toll-like receptors 4) 相关的炎症反应信号通路，促使肝癌恶化。团队在拟人化的小鼠模型上，以靶向Δ42PD-1的抗体通过阻断Δ42PD-1-TLR4通路、减少肿瘤内表达Δ42PD-1的T细胞、并增加杀伤性T细胞肿瘤浸润，从而抑制肝癌生长。这些发现提供的科学数据，不仅解释对PD-1 ICB免疫检查点疗法产生耐药的原理及低效治疗率，更确定了靶向Δ42PD-1的特异抗体可以成为崭新的一种肝细胞癌免疫治疗药物。

研究意义

是次研究为Δ42PD-1作为治疗肝细胞癌及其他相关癌症的新靶点提供了科学依据，并有望将Δ42PD-1抗体药物在人体的临床测试后，应用于肝细胞癌及其他人类癌病的免疫治疗上。

「我们是世界上第一个发现Δ42PD-1的研究团队。」领导是次研究的港大医学院艾滋病研究所所长、临床医学学院微生物学系教授陈志伟教授表示：「此研究不仅揭示了T细胞上的Δ42PD-1同时具有抑制抗肿瘤免疫反应及促进癌变的双重特性，而且发现了一种有望用于肝细胞癌治疗的抗体药物。」

港大医学院临床医学学院外科学系万钧教授表示：「除了肝细胞癌的免疫治疗之外，Δ42PD-1抗体也有望应用于肝脏移植后阻止肝细胞癌复发及移植排斥的治疗药物。」

关于研究团队

本研究由港大医学院艾滋病研究所所长、临床医学学院微生物学系教授陈志伟教授领导。港大医学院临床医学学院外科学系万钧教授及艾滋病研究所及临床医学学院微生物学系研究助理教授谭志武博士为共同通讯作者。参与研究的作者包括港大医学院艾滋病研究所及临床医学学院微生物学系赵美森、周冬燕博士、殷智荣、关嘉怡、黄亦骏博士、李欣、刘利博士；港大医学院临床医学学院外科学系杨新祥博士、张丹图医生、王玥文博士、朱继业博士、卢宠茂教授；港大医学院生物医学学院岳明博士、宋又强博士；香港中文大学陈永鸿医生、周京颖博士、杜家辉教授、郑诗乐教授及陈林教授。

鸣谢

本研究得到以下基金支持：香港研究资助局研究基金（陈志伟教授：主题研究计划T11-706/18-N，优配研究金 17115818, 17104919；万钧教授：主题研究计划T12-703/19-R；张丹图医生：优配研究金17121219）、香港特别行政区政府医务卫生局医疗卫生研究基金（03142666，04151266 ，05162326）。陈志伟教授团队部分资助来自香港创新科技署Health@InnoHK。

 [1] Philip M, Schietinger A. CD8(+) T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol 2022;22:209-23.

[2] Zheng R, Qu C, Zhang S, Zeng H, Sun K, Gu X, et al. Liver cancer incidence and mortality in China: Temporal trends and projections to 2030. Chin J Cancer Res 2018;30:571-9.

[3] Smyth MJ, Teng MW. 2018 Nobel Prize in physiology or medicine. Clin Transl Immunology 2018;7:e1041.

[4] Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, Maini MK, Mazzaferro V, Pinato DJ, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2022;19:151-72.