十年磨一剑，匠心铸重器：探秘中国首个二十碳五烯酸乙酯的诞生

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前言

2022年10月长城心脏病学大会和11月美国心脏协会科学年会（AHA）上关于二十碳五烯酸乙酯的观点碰撞仍余音绕梁，12月发布的《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》再次将omega-3（下文简称ω-3）脂肪酸与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的学术热度推向了高潮。

2023年2月2日，国内首张二十碳五烯酸乙酯的药品批文悄然落地（商品名为立瑞欣，国药准字H20233110），国为医药（四川国为制药有限公司为其旗下生产企业）开启了这个万众期待的新药在国内临床应用的时代大门。

二十碳五烯酸乙酯与ASCVD，从研究到指南

说二十碳五烯酸乙酯万众期待并不夸张，自其心血管结局研究REDUCE-IT的阳性结果在2018年AHA年会公布，便一跃成为从AHA到国内东方会、长城会等国际国内心血管会议的热门话题。

追溯二十碳五烯酸乙酯与ASCVD的渊源，其实早在50年前就已初露锋芒。上世纪70年代，流行病学研究指出富含ω-3的饮食可能会预防血栓形成，自此引发了全球研究鱼油的热潮。后续几十年间，有广泛的流行病学、机制及临床研究等对ω-3的心血管获益、降低甘油三酯（TG）水平、抗炎等方面作出了探讨。其中里程碑式的研究包括：1999年柳叶刀发表的GISSI-P研究表明ω-3可显著降低心梗后患者心血管事件及死亡风险；2007年日本JELIS研究显示二十碳五烯酸乙酯可显著减少冠状动脉事件风险；2008年GISSI-HF研究证实了ω-3在心衰人群具有显著心血管获益；至此，多个研究显示出ω-3的心血管获益潜力。

注：ω-3脂肪酸为一种多不饱和脂肪酸，主要有效成分为二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA），目前常见的口服ω-3脂肪酸类处方药有两种：ω-3脂肪酸乙酯90 （EPA乙酯+DHA乙酯）、二十碳五烯酸乙酯（EPA乙酯）。

2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准二十碳五烯酸乙酯用于治疗重度高TG血症，其Ⅲ期临床研究MARINE结果显示，二十碳五烯酸乙酯能有效降低TG水平，此时它都还只是众多降TG药物中稳扎稳打的一员小将。

2019年初，全球瞩目的REDUCE-IT研究结果在新英格兰杂志重磅发布。这是一项样本量达8000余人、随访将近5年的全球多中心的心血管结局研究，其结果证实了对于使用他汀后仍存在高TG的患者，二十碳五烯酸乙酯能降低主要不良心血管事件风险达25%。这个结果的发表令学界为之振奋——在此之前降TG药物非诺贝特的心血管结局研究ACCORD为阴性，2022年一度被寄予厚望的佩玛贝特的心血管结局研究PROMINENT也为阴性。即使对比以胆固醇为靶点的药物，二十碳五烯酸乙酯也毫不逊色——依折麦布在他汀基础仅能降低6%的终点事件，PCSK9抑制剂也仅能在他汀基础上降低15%的事件。

REDUCE-IT研究很快获得了广泛关注，各类分层分析和亚组分析文章纷至沓来——心梗、卒中、血运重建等单独终点事件降幅超30%，心梗、经皮冠状动脉介入术（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）等亚组主要终点事件降幅均超过20%。2019年，基于REDUCE-IT研究结果和权威指南的推荐，FDA批准二十碳五烯酸乙酯增加适应症，用于经他汀治疗后仍高TG的ASCVD或ASCVD高危患者，降低心血管风险。

2019-2022年间，二十碳五烯酸乙酯陆续斩获包括美国心脏病学会（ACC）、AHA、美国卒中协会（ASA）、美国糖尿病协会（ADA）、欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）、欧洲心脏病学会（ESC）、中华医学会心血管病分会（CSC）等超过40部权威指南共识的推荐。各指南的推荐类别主要为Ⅰ级推荐、A级或强推荐、Ⅱa 或Ⅲb推荐等高级别推荐，可见二十碳五烯酸乙酯的疗效在全球都广获认可。

欧美研究、注册申请如火如荼，谁又会打响二十碳五烯酸乙酯在中国的第一枪呢？

从国外到国内，国产反超不容小觑

纵观全球医药市场，1990年全球首个ω-3类药物EPADEL（二十碳五烯酸乙酯）在日本批准上市，至2004年ω-3类药物已在欧洲、美国等上市并在临床广泛应用，但此时国内仍处于空白。2010年左右，国内ω-3赛道开始暗流涌动，多家国内外企业默默就位预备开跑。

将新药的注册申请称为一场赛跑还不太准确，每个企业拥有的起跑线不尽相同。对国产企业而言，想要获得第一个冲过终点的机会，不仅要跑得快，还需要反超外资巨头既有的领先优势。

ω-3来源于天然深海鱼油，多组分天然药物的提取纯化技术门槛高，质量控制和申报要求严格，生产线建设投入大，制剂企业通常选择与原料药供应商合作。2008年，国为医药的ω-3项目立项，并在国外寻求原料药合作。对于内外资医药巨头而言，获得原料药供应商的青睐易如反掌，但当时作为一家国产中小型企业，国为医药历经几年的全球考察依然无人问津，ω-3项目只得暂停。

国外合作的碰壁并未使ω-3项目夭折，反而让国为医药立志打造一个属于自己、也属于中国的ω-3技术平台。2011年，ω-3项目重启，国为医药改变了战略：没有原料药，那就自己做——听起来天马行空，倒也符合民族企业一向擅长埋头苦干的特点。因增加了原料药的开发和研究任务，直至2013年底，国为医药才提交ω-3药品的临床试验申请，相比有原料药直供的外资企业已落后2年8个月。

起跑时的落后并没有打垮国为医药的雄心壮志。2014年，国为医药在ω-3保健品领域首战告捷——90%高纯度鱼油软胶囊获批，作为中国第一个经国家食品药品监督管理总局（现市场监督管理总局）注册审批制上市的高纯度保健品鱼油问世（国为医药旗下上海欧淬恩生物科技有限公司出品）。国为医药开国内高纯度鱼油先河，也给予了其坚持在ω-3赛道前行的信心。

处方药的注册申请之赛耗时十年，2021年中国第一个ω-3处方药终于问世，国为医药成功拿到首个批文（ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊），相比原研在中国的获批提前了一年时间，成功实现反超。

ω-3赛道最有潜力的还属二十碳五烯酸乙酯，2015年，国为医药提交了临床试验申请，与最早申报的外资相比，已落后2年5个月。2023年2月2日，国为医药再拔头筹，先于原研拿到万众期待的二十碳五烯酸乙酯的首张批文。无论ω-3脂肪酸乙酯90 或二十碳五烯酸乙酯，国为医药均是以国内唯一原料药加制剂双报的身份获得审批，其实力可见一斑。

2014年，国为医药获批中国第一个注册制高纯度保健食品鱼油

2021年，国为医药获批中国第一个ω-3脂肪酸乙酯90处方药

2022年，国为医药申报生产中国第一个国产ω-3鱼油脂肪乳注射液处方药

2023年，国为医药获批中国第一个二十碳五烯酸乙酯处方药

在鱼油领域兢兢业业，这家瞪羚企业已经默默拿下多个第一，也让人不禁好奇背后到底有什么秘诀？

深挖其注册时间轴不难发现，两个药品的原研企业在申报时均多次被CDE要求补充资料，国为医药的申报过程却相对顺利。而根据国为医药上市后的公开资料，其ω-3类药物多项关键技术标准已超过了美国和欧洲药典的标准，懂行的人都会心一笑——无形的壁垒增高了：把药物的质量控制做到远超欧美标准，迫使原研被要求进行了近一年的补充研究。用更高的技术标准来应战原料药“垄断”，国为医药也算另辟蹊径，摸索出一条国产企业励志的反超之路。

要达成更高的标准又谈何容易。ω-3技术平台的研发负责人说，他见证了研发团队从2011年的寥寥几人到如今的四十余人，从风华正茂的青年步入了略显沧桑的中年，团队中很多人将十年青春都献给了这个平台。“坦诚地说，为了保证ω-3技术平台的研发经费弹药充足，高层十几年来从未分红，虽然直到现在这条产品线依然不盈利，但我们还会继续做下去。”在其他企业在大力营销宣传时，国为医药默默将资金最大可能地投入了研发。从个人到公司，十年如一日的坚持，只为一心要做成中国乃至全球最专业的ω-3技术研发平台的“妄想”。

如今看来，国为医药的愿景已不再是妄想。国为医药还将ω-3技术拓展到了原料药领域，并已经开始推进原料药的欧盟CPE认证。这也意味着ω-3领域的垄断被彻底打破，国内不仅可以完成产品线制剂的自主生产，更有望掌握上游产业链的供应。从ω-3脂肪酸乙酯90、二十碳五烯酸乙酯到正在布局的ω-3鱼油脂肪乳注射液，从原料药、药物制剂再到原料药申报出口欧盟，在ω-3这个赛道上从国内到全球领先，才是国为医药的野心所在。

时间倒回十余年前，国为医药在国外寻找ω-3原料药供应屡吃闭门羹时，谁能想到这家当时不被看好的国产企业，有朝一日能将自己的原料药反过来出口欧盟？对于国产企业曾面临的不平等竞争，国为医药用十年磨一剑，证明了民族企业的韧性与能力，无疑是最有力的回击。

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