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魏伟军/江大卫Med：抗体诊疗一体化临床应用前景

2023-02-20 11:41

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

抗体疗法是多种疾病（尤其是恶性肿瘤）药物疗法的关键组成部分。随着在肿瘤发生、发展和肿瘤微环境形成中发挥重要作用的生物靶点的不断发现，抗体药物的高特异性结合能力和稳定疗效受到人们的广泛关注。尽管在临床上已经取得了一定的成功，但在分子靶向治疗和免疫治疗的时代，抗体疗法仍面临着巨大的挑战。

近年，科研工作者和临床医生一直在思考如何更直观地反映抗体的药理作用和药代动力学特性，简化从小动物研究到临床实验的过渡，更严谨、准确地预测抗体的临床疗效。分子影像技术的发展可能为这些问题提供了解决方案。在正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射断层扫描（SPECT）的帮助下，放射性核素标记的抗体（包括抗体片段和抗体衍生物）可将特异性靶向的诊断和治疗整合，推动实现肿瘤的诊疗一体化。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院魏伟军教授团队与华中科技大学同济医学院附属协和医院江大卫教授团队携手在Cell Press细胞出版社旗下期刊Med发表题为“Antibody theranostics in precision medicine”的特邀述评，首次提出并阐述了抗体诊疗一体化的内涵及临床应用前景。简而言之，抗体诊疗一体化指在分子影像技术和放射性核素的帮助下，使用抗体或抗体衍生物对各种疾病（特别是癌症）进行靶点特异性诊断与治疗。在开发抗体诊疗一体化探针时，首先通过杂交瘤技术和基因工程技术制备具有特定靶向能力的抗体，并根据需要进一步工程化为抗体片段或抗体衍生物。通过各种化学方法将抗体或其衍生物与螯合剂偶联后，可开展放射性核素标记从而制备抗体分子影像或诊疗一体化探针。当核素标记抗体探针进入人体后，PET或SPECT等非侵入性分子成像技术可提供其在体内分布的实时信息，尤其是肿瘤部位的摄取，从而准确快速地提供靶向相关信息用于患者诊断、分层、及预后评价。

▲图1：抗体诊疗一体化流程图示

选择合适的放射性核素来标记抗体在抗体诊疗一体化中至关重要，这需要放射性核素的物理半衰期匹配抗体的生物半衰期，以实现成像时的最佳靶本比及治疗时的高治疗指数。该评述介绍了不同类型抗体的主要特性与其相匹配的放射性核素，着重介绍了一些处于临床研究阶段的放射性核素标记抗体探针及其诊疗一体化应用价值，并以表格形式总结了目前处于临床研究阶段的抗体分子影像或诊疗一体化探针。单克隆抗体（mAb）是目前最常见的抗体类别。正电子发射核素89Zr的物理半衰期为78.4小时，与mAb的生物半衰期相匹配，89Zr标记mAb是构建单克隆抗体分子影像探针最常采用的策略。Ulaner等人牵头的一项临床试验表明，89Zr- trastuzmab可以准确无创的选择合适的患者进行人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗。117Lu可以发射短程β粒子和γ光子，其半衰期为6.65天，其标记mAb适合用于放射免疫治疗。117Lu-trastuzumab可以与其他常规治疗方法一起用于HER2阳性转移性乳腺癌的姑息治疗。最近一项针对急性髓系白血病患者的临床试验表明，225Ac-Lintuzumab可在安全剂量下有效清除外周血和骨髓中的原始细胞。但mAb的血液循环时间很长（14−21天），成像靶本比及治疗指数均较低。通过酶切和基因工程制备可进一步制备各种抗体片段，包括抗体Fab段，纳米抗体（VHH），单域可变片段（scFv）等，用来克服mAb的诸多缺陷。这些抗体片段分子量小，血液循环时间短，结构较mAb更稳定，更易到达实体瘤的靶点，同时Fc段的缺失可以避免自身免疫反应。短血液半衰期使它们适用于肿瘤靶向诊断，通过聚乙二醇化或与白蛋白结合蛋白相连可以延长它们的血液半衰期，使抗体片段的诊疗一体化成为可能。18F的半衰期较短（110分钟），是标记抗体片段用于PET成像的理想放射性核素。68Ga同样有很短的血液半衰期（1.1h），并可以从68Ge/68Ga发生器中快速获得，它一般和90Y、177Lu或131I配对来实现诊疗一体化。2rs15d是一种靶向HER2的纳米抗体，用于诊断和治疗转移性乳腺癌症。2016年进行的一项I期临床试验展示了68Ga-NOTA-2Rs15d可视化乳腺癌HER2表达的可行性。131I-SGMIB-2Rs15d目前正在进行I/II期剂量爬坡实验，以评估长期安全性、耐受性和治疗效果。除了131I，α粒子核素如211At等逐渐被用于开发VHH衍生的放射免疫治疗。同时，科学家们通过抗体及蛋白工程化手段，体外筛选制备了一系列具有抗原结合能力的工程化蛋白质骨架，如affibody, adnectin, anticalin和knottin等。目前最广泛用于PET显像的蛋白质骨架是affibody，例如Z（HER2:342）经核素标记后可通过PET评估体内HER2表达，并能监测治疗过程中的HER2动态变化。111In-ABY-025是第一个用于人体的affibody成像探针，可区分转移性乳腺癌患者HER2的表达情况，并可在抗体靶向治疗的同时监测HER2表达的动态变化。18F标记的adnectin BMS986192可靶向PD-L1，用于预测免疫检查点抑制剂对转移性黑色素瘤患者的疗效。

▲表1：临床研究阶段的抗体探针

与此同时，为减少基于抗体的核素成像和治疗对健康组织的辐射，预靶向技术逐渐开始用于抗体诊断与治疗。该述评也介绍了预靶向技术的主要内容和一些处于临床研究阶段的预靶向药物。预靶向系统主要由两部分组成：靶向肿瘤抗原的非放射性标记抗体和小分子放射性效应器，二者可基于非共价结合的生物素/链霉素识别系统或共价结合的生物正交反应高效结合。首先向患者体内注射未标记的肿瘤特异性抗体，当肿瘤中的抗体浓度达到峰值时，注射能靶向抗体并快速清除的小分子放射性效应器。这些小分子快速到达靶组织并和已结合靶标的抗体形成免疫偶联物，而过量的效应分子会迅速排出体外，以避免对健康组织的损害。例如，TF2是由一个抗半抗原Fab片段和两个人源化抗CEA Fab片段组成的双特异性抗体，其与放射性效应器68Ga-IMP288配对在诊断甲状腺髓样癌时展现出优异的诊断效能。

总之，基于抗体的分子成像技术可无创地用于疾病的诊断、分层和疗效监测，而抗体在临床上已被广泛用于治疗各种肿瘤。抗体诊疗一体化将抗体的诊断和治疗做到了很好的统一，在临床上有广阔的有一定的应用前景。开发更安全、有效、更易临床转化的诊疗一体化抗体药物是未来努力发展方向。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院魏伟军教授与华中科技大学同济医学院附属协和医院江大卫教授进行了专访，请他们为大家进一步详细解读。

CellPress：

您和合作团队出于什么原因撰写这篇综述？之前是否有相关研究成果发表？

魏伟军教授：

此前，Med杂志科学编辑Salvatore Fabbiano博士邀请我撰写抗体分子影像或抗体诊疗一体化领域的述评。考虑到我跟武汉协和医院核医学科的江大卫教授在抗体分子影像及抗体诊疗一体化领域有多年的合作研究基础，就欣然答应了。抗体靶向治疗及免疫治疗已成为临床治疗恶性肿瘤的常规选择，但在靶点可视化、患者筛选、疗效评价等方面仍面临较大的挑战。我们和江大卫教授团队致力于发展单克隆抗体及纳米抗体诊疗一体化新策略，已取得了一些原创性的科研成果，相关探针已陆续进入临床转化阶段，近五年双方合作在Advanced Science、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging及Journal of Nuclear Medicine等杂志发表了系列研究论文及综述。在这篇述评中，我们详述并拓展了抗体诊疗一体化的内涵，即其中的“疗”不局限于放射性核素标记的抗体或纳米抗体药物，也可以是临床常规使用的抗体类药物（包括单克隆抗体、抗体药物偶连及双特异性抗体等）；同时我们希望未来能在这个领域取得更大的成绩。

CellPress：

您认为目前在研发用于诊疗一体化的抗体类药物时有哪些难点？

江大卫教授：

通过实验获得的数据及后续分析，我们认为在研发诊疗一体化的抗体药物时必须要考虑放射性核素标记的抗体类药物的药代动力学是否符合临床需要，循环时间过短只能用于诊断，循环太久显像时肿瘤与背景比低，不利于诊断；用于治疗则更需要考虑放射性核素对健康组织的辐照，全抗较长的血液循环可能导致骨髓抑制，抗体及其片段在代谢过程中可能导致肝脏及肾脏部位的辐射损伤。如何匹配药物分子的代谢半衰期、核素的衰变半衰期、以及探针药物在肿瘤的生物半衰期，并最终在诊断和治疗之间取得平衡是研发的重点和难点。

CellPress：

研发诊疗一体化的抗体类药物有哪些临床价值？

魏伟军教授：

临床医生在用抗体治疗肿瘤患者时常常面临患者分层、疗效监测、预后评估等棘手问题。借助分子影像技术，放射性核素标记的单克隆抗体特别是纳米抗体能快速无创地对肿瘤患者进行全身无创靶点可视化，进而实现准确的患者分层，并有效预测或评估疗效。

CellPress：

您的团队未来在该领域有何进一步的研究计划？

魏伟军教授：

前期我们课题组在单克隆抗体分子影像领域开展了一些临床转化试验，但单克隆抗体分子影像探针较难推广应用，在三甲医院日常临床应用也比较繁琐。我们近年来的工作主要聚焦于通过合成生物学及化学生物学手段，开发一些可临床推广应用的纳米抗体分子影像探针。与此同时，我们也在纳米抗体诊疗一体化新策略方面在开展一些研究。虽然挑战很大，但只要是有临床应用价值的研究方向，我们还是愿意去尝试的。

作者介绍

吴倩芸

博士研究生

共同第一作者，吴倩芸，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科博士研究生，师从刘建军教授，主要研究方向是肾细胞癌的代谢机制研究和单域抗体靶向诊断和治疗。

杨绍文

硕士研究生

共同第一作者，杨绍文，华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科硕士研究生，师从江大卫教授，主要研究方向是核酸适配体和抗体的肿瘤靶向诊断和治疗。

刘建军

教授

刘建军教授，主任医师，博士生导师，上海仁济医院核医学科科主任；《中华核医学与分子影像杂志》常务编委；中国医师协会核医学分会常务委员；中华医学会核医学分会委员兼PET学组副组长；中华医学会核医学分会第九届青年委员会副主任委员；上海医学会核医学分会副主任委员；上海医师协会核医学分会副会长。研究领域为：分子影像与代谢。近五年主持国家重点研发计划子课题1项、国家自然科学基金面上项目2项、省部级课题3项。以第一作者或通讯作者发表高水平论文50余篇，其中多篇文章发表在核医学、放射医学等领域顶级学术杂志，例如J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Radiology、中华核医学与分子影像杂志等；指导研究生发表论文40余篇。以第三完成人分别获得华夏科技进步奖一等奖1项、上海市科技进步等省部级二等奖2项、三等奖1项。作为仁济医院PI申报获得上海市第三期影像医学与核医学重点学科建设和卫生部医学影像科国家临床重点专科。

江大卫

教授

江大卫，华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科，教授，博士生导师。主要开发生物大分子（DNA、单克隆抗体等）为基础的核医学分子影像探针，拓展探针在多种疾病诊疗中的应用。2015年于中科院上海应用物理研究所(SINAP) 获无机化学博士学位，2015-2020年于美国University of Wisconsin - Madison放射学系Weibo Cai教授课题组从事博士后研究，2020年10月依托国家、省、市级海外高层次人才引进项目入职武汉协和医院。主持承担科技部重点研发计划青年科学家项目、基金委面向、青年等科研课题7项，共发表SCI论文100余篇，含Nat. Biomed. Eng.、Chem. Soc. Rev. 、Acc. Chem. Res.、Adv. Sci. 、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、J. Nucl. Med.和Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging等国际顶级期刊。2019年获得北美核医学与分子影像协会Michael J. Welch冠名博后奖，同年获该协会青年科学家奖（SNMMI Ones to Watch 2019）。任湖北省分子影像重点实验室副主任、American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging执行主编，Journal of Nanobiotechnology、Molecular Pharmaceutics杂志编委等。

魏伟军

教授

魏伟军教授，上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科副研究员。2019年毕业于上海交通大学，获得医学博士学位；2017年至2018年就读于美国威斯康星大学麦迪逊分校（UW–Madison）。先后师从甲状腺癌诊疗领域著名专家罗全勇教授和分子影像领域著名专家蔡伟波教授。先后获得博士研究生国家奖学金、上海市优秀毕业生、上海市青年科技启明星计划等荣誉或奖励。目前主持国家自然科学基金青年项目1项、上海市青年科技启明星项目1项；以科研骨干身份参加国家重点研发计划2项。目前以第一作者或最后通讯作者在Chemical Reviews、Advanced Science（2篇）、Advanced Drug Delivery Reviews（封面论文）、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging（6篇）、Clinical Nuclear Medicine（2篇）、Theranostics、Molecular Pharmaceutics（2篇）、Trends in Cancer、Trends in Endocrinology & Metabolism、Molecular Cancer Therapeutics、Endocrine-Related Cancer、Small Methods、Drug Discovery Today等国际主流杂志发表学术论文20余篇，累计IF > 200，引用>800次（Google Scholar）；多次在国际学术会议作口头报告，并荣获2018年美国核医学与分子影像学会年会Travel Award。魏博士长期致力于新型分子影像诊疗探针的基础研发与临床转化（尤其关注抗体、纳米抗体的工程化修饰及探针构建），并致力于肿瘤的多模态诊断与鉴别诊断。