对于CT平扫醒后卒中，替奈普酶疗效如何？

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作为第三代溶栓药物，能给临床带来怎样的改变

撰文 | Ltm

醒后卒中（wake-up stroke，WUS）是近年来缺血性脑血管病的研究热点。WUS尚无明确定义，但多数文献倾向于把入睡前无明显异常而起床后发现神经功能缺损症状的发病类型列为WUS。其患病率因研究的不同而异，约占全部卒中病例的15％-30％。2013年，Moradiya和Janjua在世界范围内收集17398例缺血性卒中患者的资料进行的分析显示，WUS占所有卒中的29.6％，其临床表现和转归与非醒后卒中相似。这也是迄今样本量最大的流行病学资料。

几乎所有研究均显示，WUS在清晨接近晨起时高发，该观点在WUS这一概念出现之前就已被提出，现已在世界范围内达成共识。因此，有学者提出WUS的发病时间距患者清醒时间较短，可能适合进行静脉溶栓。

随着2018年WAKE-UP研究发表，目前指南推荐对于经CT或磁共振灌注成像显示DWI-FLAIR不匹配或低灌注-梗死核心不匹配的醒后卒中患者采用阿替普酶溶栓治疗。但临床实际工作中，很多中心在急诊即完善多模MR或多模CT是有难度的，且在发病时间小于3 h的患者中，近40%的患者可能观察不到DWI-FLAIR不匹配，因此，使用该标准进行选择可能会将一些可能从溶栓中获益的醒后卒中患者排除在外。此外，采用替奈普酶溶栓治疗相对于阿替普酶理论上更有优势，如更高的纤维蛋白特异性、更长的半衰期和更简单的单次推注给药等。

TWIST研究发布

近期发表在Lancet Neurology杂志上的TWIST研究探讨了基于平扫CT评估的醒后卒中患者使用替奈普酶静脉溶栓的安全性和有效性。

图1.文献标题截图

▌研究方法

TWIST是一项研究者发起的多中心、开放标签、双盲的随机对照试验，共有10个国家的77家医院参与其中。入组患者为醒后4.5小时内普通CT筛选的缺血性醒后卒中患者，年龄18岁及18岁以上，临床症状表现为肢体无力，NIHSS评分3分及3分以上或者失语，干预措施为醒后4.5小时内予以替奈普酶静脉溶栓。使用中央的、基于网络的、计算机生成的随机方法，将患者按1:1分为接受替奈普酶治疗（0.25mg/kg，最大剂量不超过25mg）的试验组和无替奈普酶治疗的对照组。由经培训的且对分组治疗不知情的工作人员对入组患者进行90天后的电话随访。临床评估的时间分别为发病第一天、第七天。主要结局指标是治疗意向人群90天的mRS评分，并使用有序逻辑回归进行统计分析。该试验已在EudraCT（2014-000096-80）、ClinicalTrials.gov （NCT03181360）和ISRCTN（10601890）注册。

▌研究结果

从2017年6月12日到2021年9月30日，期间由于新冠的流行、资金耗尽、病例纳入无法进一步延长时间等，所需的600名患者有578名入选。288例患者被随机分配到替奈普酶试验组，290例被分配到对照组。其中，5例分配给替奈普酶的患者未接受溶栓治疗，6例分配给对照组的患者接受了溶栓治疗。578例患者中，有13例梗死面积大于1/3大脑中动脉供血区。16例患者在90天的随访中失访，试验组和对照组各8例。最终有567名患者被纳入符合方案集分析人群。受试者的中位年龄为73.7岁（IQR 65.9–81.1）。578例受试者中男性332例（57%），女性246例（43%）。

图2 流程图

根据90天mRS评分，接受替奈普酶治疗与较好的功能结局无关（校正OR 1.18，95%CI 0.88–1.58；p = 0.27）。两组的90天死亡率无显著差异[替奈普酶组28例（10%）患者，对照组23例（8%）患者；校正HR 1.29，95%CI 0.74-2.26；p = 0.37]。替奈普酶组6例（2%）患者与对照组3例（1%）患者发生症状性颅内出血（校正OR 2.17，95%CI 0.53-8.87；p = 0.28），而发生任何颅内出血的患者分别为33例（11%）和30例（10%）（校正OR 1.14，0.67-1.94；p = 0.64）。

表1.两个治疗组的疗效和安全性结局（意向性治疗人群）纳入年龄、NIHSS基线评分和觉醒时间作为协变量进行校正后分析。IST-3，第三次国际卒中试验。SITS-MOST，阿替普酶急性卒中溶栓安全应用的监测研究。

图3.90天随访时两个治疗组的mRS评分分布（意向性治疗分析）图4. 两个治疗组死亡累积风险的Kaplan-Meier曲线

结论

本研究尽管TNK组有在良好功能结局 （mRS为0-1分） 方面比例更高的趋势，但并未达到非劣效值。

本研究局限性存在以下3点：

①样本量估计过于乐观，未达到目标样本量。

②血栓切除治疗可能会影响结果。

③研究期间患者选择的变化影响。

因此，在使用平扫CT筛选的醒后卒中患者中，接受替奈普酶治疗与90天时较好的功能结局无关。两个治疗组中症状性出血和任何颅内出血的数量与既往使用高级成像选择的醒后卒中患者试验的结果相似。

目前的证据不支持使用替奈普酶治疗经平扫CT筛选的醒后卒中患者。希望随着影像学和药物的发展，不断推动WUS溶栓不断进步。

参考来源：

[1]Roaldsen M B, Eltoft A, Wilsgaard T, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet Neurology, 2023, 22(2): 117-126.https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(22)00484-7/fulltext

责任编辑丨陆离先生

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原标题：《对于CT平扫醒后卒中，替奈普酶疗效如何？》

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