Trends in immunology精选：免疫代谢

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我们很高兴推出Trends in Immunology免疫代谢精选合辑，希望这些综述和观点文章能给大家带来启发。如果您有任何意见或建议，请通过电子邮件与我们联系：immunology@cell.com。

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肥胖与固有免疫反应失调：缺乏微量营养素的影响

肥胖与各种并发症的发展有关，包括糖尿病、动脉硬化和感染风险增加，这些都是由固有免疫反应失调引起的。最近的研究发现，营养物质充足与否是决定固有免疫细胞功能的关键因素。尽管肥胖与宏量营养素的过度摄取有关，但肥胖的同时常常也存在一些微量营养素的缺乏，包括维生素D和锌。微量营养素已被认为具有重要的免疫调节作用。来自荷兰瓦格宁根大学（Wageningen University）的Rinke Stienstra团队发表综述论文，总结了目前关于维生素D和锌的免疫调节作用的认知。此外，研究人员还指出了未来的研究方向，以进一步提高我们对这些微量营养素的理解；这或可促进探索通过补充微量营养素来改善肥胖状态下的固有免疫细胞功能。

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代谢和表观遗传学：T细胞功能的核心

T细胞亚群会根据功能和周围的微环境来适应和重构代谢。初始T细胞（native T cells）依赖线粒体代谢途径，其特点是营养需求低，而效应T细胞（effector T cells）则会诱导更具动力学速率的途径，以产生增殖和细胞因子生成所需的生物质和能量。新陈代谢的改变也会影响T细胞的表观遗传，这一概念得到了新近研究结果的支持。来自卢森堡大学（University of Luxembourg ）和南丹麦大学（University of Southern Denmark）的Dirk Brenner团队发表综述论文，讨论了T细胞代谢和表观遗传变化之间的联系，如组蛋白翻译后修饰和DNA甲基化，以及代谢酶和分子的“代谢以外”作用。这些发现共同指向了一组新的潜在治疗靶标，可用于治疗T细胞依赖的自身免疫性疾病和癌症。

氧化的线粒体DNA：一个跑偏的保护性信号

尽管学术界发现线粒体是固有免疫的关键调节器，但应激线粒体产生并释放免疫刺激性警报素（immunostimulatory alarmins）的机制仍不明确。来自加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的Michael Karin团队发表综述论文并提出，骨髓细胞中的主要线粒体警报素是氧化的线粒体DNA（oxidized mitochondrial DNA, Ox-mtDNA）。碎片化的Ox-mtDNA进入细胞质，激活NLRP3炎症小体并产生IL-1β、IL-18和cGAS-STING以诱导I型干扰素和受干扰素刺激的基因。炎症小体的激活通过打开gasdermin D孔使Ox-mtDNA进一步向循环中释放。新的数据显示，Ox-mtDNA除了是一种自身免疫性疾病的生物标志物外，还能将有益的一过性炎症转化为长期的免疫病理状态，研究人员对此进行了总结，并讨论了Ox-mtDNA如何诱导短期和长期的免疫激活，强调了其稳态功能和免疫病理功能。

2型糖尿病的炎症和免疫病因学

2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是一个全球性的健康威胁，影响着全世界数百万的患者。但我们仍未完全理解其病因，而且缺乏T2D患病风险的预测工具。尽管T2D与肥胖和非酒精性脂肪肝等代谢紊乱有明确的临床关联，但大量非糖尿病肥胖受试者的存在表明，我们尚未发现这种联系的全部特征。来自巴黎西岱大学（Université Paris Cité）的Camille Blériot 和Élise Dalmas团队发表观点文章并提出，相当一部分人可能存在一种免疫特征，导致他们更容易患T2D。研究人员阐述了循环单核细胞和组织巨噬细胞在肝脏、白色脂肪组织和内分泌胰腺等代谢紊乱关键器官中的异质性，以及它们对T2D疾病发生的贡献。

介导免疫细胞交流和功能的分泌性免疫代谢物

学术界正慢慢认识到，代谢物是免疫系统的重要因素，参与了代谢回路和信号级联。诸多证据表明，免疫细胞类型的激活和成熟所引起的代谢程序改变，伴随着各种代谢物向局部环境的传递。来自京都大学的Sidonia Fagarasan团队发表专题综述，提出除了蛋白质/肽配体外，分泌性免疫代谢物（secreted immune metabolites）也是免疫通讯网络的重要组成部分，在稳态和病理条件下对免疫反应进行微调。研究人员总结了学术界近来在理解分泌性免疫代谢物方面所取得的最新进展，讨论了一些代谢物通过受体、转运体和翻译后介导的调控参与免疫反应的潜在机制。这些发现可能有助于提升我们对生理学的理解，并为炎症性疾病和免疫介导的疾病开发有效的疗法。

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重新审视乳酸和乳酸盐在肿瘤微环境中的生理作用

乳酸的产生一直被认为是恶性细胞躲避免疫监视的一种机制。近来质谱技术的进步和含有生理营养成分的细胞培养基的使用，使得学界对乳酸及其共轭乳酸盐在肿瘤微环境中的作用有了新的认识。创新性科研成果已经确定，乳酸是哺乳动物肿瘤和免疫细胞的生理性碳源，来自约翰·霍普金斯大学医学院的Petya Apostolova和Erika L. Pearce发表观点文章，对相关研究进行了回顾。有证据表明，作为底物的乳酸有别于乳酸质子对细胞外环境的免疫抑制性酸化，研究人员对此进行了强调。总体数据表明，应在保持细胞毒性CD8+ T细胞生理乳酸代谢的同时，中和肿瘤内酸性环境的影响，以改善抗肿瘤免疫。

NLRP3炎症小体：代谢信号的调节作用

巨噬细胞在感受到感染性和无菌性刺激时，会发生深度代谢重编程。这种代谢转变支持并调节基本的固有免疫功能，包括NLRP3炎症小体的激活。在不同代谢网络中，关键酶在控制抑制有害炎症小体信号的通量方面起着关键作用。但根据代谢信号的不同，特定酶和代谢物会导致炎症小体激活的结局，不同于通路中的其他代谢步骤。来自英国帝国理工大学（Imperial College London）的Paras K. Anand团队发表观点文章并指出，了解哪些代谢步骤会导致不同的炎症小体命运，有助于我们进一步理解维持稳态的代谢检查点，并为人类疾病提供更好的治疗方案。

帕金森病：线粒体与炎症小体的联系

活化的小胶质细胞在哺乳动物中枢神经系统中形成了一种具备神经毒性的炎症环境，推动了包括帕金森病在内的神经退行性疾病的病变。此外，线粒体分裂促进了小胶质细胞在体外的炎症反应。鉴于NLRP3炎症小体和线粒体是炎症和帕金森病的核心调节因素，来自澳大利亚昆士兰大学（University of Queensland）的Kate Schroder团队发表观点文章，探讨了NLRP3炎症小体和线粒体动态在帕金森病中的潜在功能。具体来说，研究人员提出，小胶质细胞的诱导性线粒体裂变可以促进遗传性和特发性帕金森病的NLRP3依赖性神经炎症。进一步研究该课题有助于理解帕金森病神经炎症的潜在分子机制，确定新的帕金森病候选抗炎疗法，并在理想的情况下，改善帕金森病患者的治疗结局。

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营养感应、线粒体功能和PRR免疫细胞信号在肝脏疾病中的作用

脊椎动物对热量的过度摄入促进了脂肪和肝脏脂肪的积累，同时扰乱了肠道微生物组。这三者引发了模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）介导的免疫细胞信号传递和无菌性炎症。此外，免疫系统的激活延续了代谢后果，包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）向非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic hepatic steatohepatitis, NASH）的发展。最近的研究发现表明，对营养过剩的感应会破坏细胞中心能量生成器--线粒体的活动和平衡。与此同时，我们还不明确热量过剩引发的PRR信号和线粒体扰动，是否协调放大了NASH进展中的这一炎症过程。来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的Claudia Kemper和Michael N. Sack发表观点文章并提出假设：线粒体功能的改变、典型的PRR信号转导和响应营养过剩的补体激活，三者在整个免疫细胞领域发挥综合作用，导致肝脏炎症和NASH的进展。

脂肪体温调节和免疫代谢中的免疫细胞胆碱能信号转导

脂肪免疫代谢研究已经从肥胖症发展过程中的白色脂肪炎症扩展到调节产热脂肪、能量消耗和全身代谢的免疫细胞功能。来自密歇根大学医学院（University of Michigan Medical School）的Jun Wu团队发表观点文章，就产热脂肪生态位中的常驻免疫细胞如何调节全身能量稳态，讨论了当前学术界的认知。此外，各种类型的免疫细胞可以合成乙酰胆碱（acetylcholine）并调节重要的生理功能，研究人员强调了皮下脂肪组织中一个独特的胆碱能巨噬细胞亚群，称为胆碱能脂肪巨噬细胞（cholinergic adipose macrophages）；这些巨噬细胞通过CHRNA2（cholinergic receptor nicotinic alpha 2 subunit，胆碱能受体烟碱α2亚单位）信号转导与米色脂肪细胞（beige adipocytes）相互作用，诱导适应性产热。研究人员认为，这些新发现的体温调节巨噬细胞可能拓宽我们对免疫系统的代谢稳态维持功能的看法，并帮助治疗肥胖症和代谢性疾病。

NF-κB：代谢、免疫和炎症的交汇

具备获取、管理营养物质以及抵抗感染的能力是生存的基本要求。这些防御反应要求免疫系统平衡病原体的防御和代谢平衡的维持，需要耗费大量的生物能量。NF-κB转录因子是免疫和炎症的核心调节器。过去二十年里，这些因子已经成为关键节点，协调着生理免疫、代谢系统与许多人类主要健康威胁（包括癌症、自身免疫、慢性炎症等）的发病机理。来自英国帝国理工大学（Imperial College London）的Daria Capece和Guido Franzoso团队发表综述论文，讨论了学界在理解NF-κB依赖性代谢程序如何控制炎症、代谢和免疫方面的最新进展，以及这些进展对于诊断和治疗许多普遍的人类疾病的助益。

STING-MAM相互作用在免疫中的假定作用

干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes, STING）已成为固有免疫的一个关键调节因子，可识别细胞内的外源性和内源性DNA。最近的研究显示，STING在各种病理环境中（包括病原性感染、癌症和自身免疫性疾病）具备多种细胞特异性免疫功能。来自东北农业大学的董娜（Na Dong）和单安山（Anshan Shan）团队发表观点文章并提出假设：STING在线粒体相关膜（mitochondria-associated membrane, MAM）中的独特位置可能导致了由线粒体-内质网交流介导的STING细胞功能的特化。这一新见解表明，MAM上的STING可能起到枢纽作用，将MAM上的多种信号转化为不同的细胞反应。癌症和免疫性疾病被认为是STING功能障碍造成的，因此对STING生物学的这一创新观点可能为这些疾病的未来治疗提供启示。

NAD+在COVID-19和病毒感染中的作用

作为病毒感染期间免疫反应的一个新兴调节器，NAD+有望成为新冠（COVID-19）的一个治疗靶标。来自哈佛医学院的David A. Sinclair团队发表观点文章，认为提升NAD+水平的干预措施可能会促进抗病毒防御并抑制不受控制的炎症。研究人员探讨了低NAD+浓度与新冠不良结局风险因素（包括衰老和常见合并症）之间的关系，从机制上阐述了病毒感染如何进一步消耗NAD+，以及NAD+在抗病毒防御和炎症中的作用。此外，研究人员还阐明了冠状病毒如何通过能消除NAD+修饰、激活NOD-、LRR-和NLRP3炎症小体的基因，来扰乱NAD+介导的活动。最后，有一些在研的临床措施希望通过提高NAD+浓度来强化抗病毒反应、遏制过度炎症，研究人员对此进行了探讨。

代谢物与分泌性免疫球蛋白：宿主-微生物群肠道平衡的信使和效应器

保持共生体的多样性对宿主稳态至关重要，因为微生物会提供一系列的代谢产品，并不断教育宿主的免疫系统。粘膜免疫系统必须积极收集有关微生物群组成的信息，同时做出恰当的反应。哺乳动物的细菌感应导致了特异性免疫球蛋白的产生，这些免疫球蛋白作为分泌性免疫球蛋白抵达肠腔。新近研究进一步阐明了分泌性免疫球蛋白塑造细菌组合并促进宿主代谢调节的机制。同时，细菌的代谢产物也会调节免疫球蛋白的产生和分泌。来自法国里昂第一大学（Université Claude Bernard Lyon 1）的Stéphane Paul团队发表综述论文，总结了当前对细菌代谢物和宿主分泌性免疫球蛋白之间关系的认识，并将这种平衡的破坏与人类慢性炎症联系了起来。

胆固醇途径对免疫和癌症的影响

胆固醇是一种多能代谢物，已知可调节癌症、动脉硬化和自身免疫中的多种过程。免疫系统似乎是这些疾病的一个共同点，而许多胆固醇相关代谢物会影响适应性免疫和固有免疫。许多癌症表现出胆固醇代谢改变，最近的研究表明，改变胆固醇的全身代谢可能有助于改善免疫治疗反应。但在哺乳动物体内，胆固醇通过多种免疫细胞类型发挥作用，根据具体环境，既可以起到促炎作用，也可以起到抗炎作用。来自美国内布拉斯加大学医学中心（University of Nebraska Medical Center）的Pankaj K. Singh和Kamiya Mehla团队发表综述论文并指出，对各种胆固醇相关代谢物进行机理研究，有助于理解其功能和对免疫系统的广泛影响，并（如有可能）为今后针对癌症和/或其他病症的治疗策略设计提供参考。

癌症-免疫循环的代谢调节

癌症-免疫循环（cancer-immunity cycle, CIC）包含一系列的事件，这些事件是免疫介导的肿瘤生长控制所必需的。中断CIC的一个或多个步骤会使肿瘤逃脱免疫监督。但迄今为止，试图通过重新激活CIC来恢复抗肿瘤免疫的努力成效有限。最近，许多研究表明，肿瘤微环境中的肿瘤和免疫细胞代谢重编程是免疫逃逸的关键因素。来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Santosha A. Vardhana团队发表观点文章并提出，在肿瘤发生过程中，细胞代谢的改变会同时促进CIC的启动和破坏。此外，研究人员还阐述了通过代谢靶向肿瘤微环境的理由，这可能有助于提高肿瘤对嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor）诱导的T细胞或免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）疗法的反应性。

脂质通过细胞器应激调节NLRP3炎症小体的活性

受慢性代谢性疾病影响的个体越来越多，而由巨噬细胞中的NLRP3炎症小体驱动的炎症是慢性代谢性疾病的一个重要因素。这些疾病中，有许多都涉及内源性脂质或其氧化产物的病理积累，这种累积会激活NLRP3炎症小体。但其他内源性脂质可以抑制NLRP3的激活。目前学术界正在探究这些脂质调节NLRP3活性的细胞内机制。新的证据表明，细胞器应激，特别是涉及线粒体、溶酶体和内质网的应激，可能是脂质诱导的NLRP3炎症小体活性改变的关键，来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的Iain D.C. Fraser和来自剑桥大学的Clare E. Bryant团队发表综述论文，对此进行了讨论。

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