科普 | CART成功挽救多发性骨髓瘤患者

上海交通大学医学院附属新华医院血液科 李志超 郝思国

时下流行的“抗癌神针”----120万的CART疗法，主要用于治疗复发或难治的淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病患者。今天我们介绍的是一种全新的CART疗法，用于治疗复发或难治的多发性骨髓瘤患者。我们先看一个真实的病例。

65岁的缪先生，平素身体健康。2010年9月无明显诱因下出现出现肋骨疼痛，逐渐加重，后出现胸骨疼痛。住院后查PET/CT提示颅骨、胸腰椎、骶骨、髂骨、多处肋骨可见骨质破坏，完善了骨髓穿刺及抽血检查明确诊断为多发性骨髓瘤。化疗后疾病控制，疼痛缓解。2014年8月患者再次出现骨痛并且血指标升高，考虑疾病复发，再次治疗后疾病有所控制， 2015年1月患者接受了自体造血干细胞移植治疗。2018年5月患者血指标升高，考虑疾病第二次复发。评估后患者符合参加CART临床试验，2018年6月患者接受了CART疗法。后定期随访，患者疾病始终处于完全缓解状态， 期间患者未接受任何抗骨髓瘤药物的维持治疗。多次复发的骨髓瘤患者接受一针CART后，疾病控制了近4年，并且目前仍然处于缓解状态，这是什么疗法，这么神奇？我们逐一探讨相关问题。

什么是多发性骨髓瘤？

多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，体内的浆细胞恶变后，导致一系列症状。浆细胞主要存在于骨髓中，由淋巴细胞分化而来，主要功能是产生各种抗体，在抗细菌、病毒的过程中发挥重要的作用。浆细胞恶变后不停增殖，停止了正常的工作，失去分泌正常抗体的作用，患者的抵抗力会明显下降，反而会分泌无功能的单克隆抗体（M蛋白）。M蛋白从肾脏排泄的过程中，会损伤肾脏，患者会出现蛋白尿、肾功能不全，严重的情况下出现尿毒症。骨髓中的浆细胞大量增殖，一方面，正常的造血空间被挤压，正常的造血受到抑制，患者会出现贫血；另一方面，浆细胞会破坏骨骼，患者出现骨质疏松、骨痛，严重情况下出现病理性骨折，同时骨骼中的钙释放入血，引起血钙升高，患者会出现腹痛、便秘、肾功能损伤、神志异常。概况起来，多发性骨髓瘤主要引起四大症状：贫血、高钙血症、骨骼异常和肾功能不全。严重影响患者的生活质量。多发性骨髓瘤的发病率占所有肿瘤的1%，血液肿瘤的10%，好发于老年人，平均发病年龄超过60岁，尽管随着医学的发展、各种新的药物和疗法的出现，多发性骨髓瘤仍然认为是不可治愈的疾病，复发在所难免。对于多次复发的患者，急需新的药物或疗法来挽救治疗，CART疗法是目前比较好的选择。

什么是CART疗法？

CART的中文全称是嵌合抗原受体T细胞，主要用于治疗血液系统肿瘤患者。T细胞是人体内重要的免疫细胞，在抗肿瘤的过程中发挥重要的作用。在肿瘤患者体内，肿瘤细胞发生了变异，T细胞无法识别和杀灭肿瘤细胞，导致疾病的进展或复发。把患者体内的T细胞分离出来，在体外扩增修饰后，增加了识别肿瘤表面分子的“触手”，这些带有“触手”的T细胞就是CART细胞。回输到患者体内后，CART细胞就像生物导弹一样，通过“触手”抓住并攻击肿瘤细胞。B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者，肿瘤细胞表达CD19，是CART重要的靶点。目前临床上成熟的CD19-CART用于治疗复发或难治的B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，取得了理想的效果，价格也非常昂贵。多发性骨髓瘤患者，肿瘤细胞表达分子BCMA。缪先生使用的就是BCMA-CART，目前仍处于临床试验阶段，没有上市。

CART疗法的流程是怎样的？

首先是筛选出合适的患者。CART主要用于治疗复发或难治B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病或者多发性骨髓瘤患者。由于使用时间尚短，长期的安全性不明确，目前基本上不用于初次诊断的血液肿瘤患者。临床试验对患者的要求很严格，例如年龄不能太大、不能有肝炎等传染病、心肺功能合适、体能状况良好等。商业的CART对患者筛选相对宽松一些。筛选出合适的患者后，我们会用机器分离出患者体内的淋巴细胞。分离的淋巴细胞送到公司的中心实验室，经过扩增修饰制备出CART细胞，冷冻备用。成功制备CART是成功的关键，有些患者因为疾病或化疗的原因，淋巴细胞活力减弱，无法采集制备出合格的CART，导致治疗失败。在回输CART细胞之前，会给患者使用一些化疗药物，清除患者体内的淋巴细胞，为CART细胞腾出空间，临床上叫清淋。清淋后一般两天回输CART细胞，CART细胞在体内扩增，识别杀灭肿瘤细胞。

CART疗法的安全性怎样？

CART疗效虽好，也要当心副作用。CART细胞在体内扩增的过程中，可能释放大量的炎症因子，引起炎症因子释放综合征（CRS），表现为发热、寒症、疲乏、头疼，严重情况出现低血压、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、肝肾功能衰竭。CRS通常出现在CART回输后一周以内，妥珠单抗是治疗CRS的特效药物。另外一个更加严重的并发症是CART相关脑部综合征（CRES）。CRES可与CRS同时发生，或者单独发生，表现为头痛、抽搐、幻觉、言语障碍、意思模糊等。地塞米松是治疗CRES有效药物。CRES常发生淋巴瘤或者白血病有中枢累及的患者，所以很多临床研究为了减少CRES的发生，都会排除这些患者。CRS和CRES就是CART的达摩克里斯之剑，密切监测、及时处理，大多数患者都可以顺利度过这一关。随着制备工艺逐渐成熟，目前CART疗法是相对安全的，CART相关的死亡率比较低。

CART疗法的疗效怎么样？

谈到CART疗法的疗效，首先我们要知道其他治疗方法的效果怎样，这样才可以比较。对于复发或难治的血液肿瘤患者，前期使用多种治疗方案，疾病仍然复发或进展，这些患者预后是很差的，再次使用化疗等方法挽救治疗，长期存活的概率低于10%。目前成熟的CD19-CART治疗复发或难治的B细胞淋巴瘤或者急性淋巴细胞白血病，5年的生存率可达到40%-50%。一般认为肿瘤无病生存超过5年，为临床治愈。对于复发难治的多发性骨髓瘤患者，我科开展了一项BCMA-CART的临床试验，24例患者接受了该治疗，疾病缓解率高达87.5%，平均疾病控制时间超过18个月，部分患者仍在持续的缓解中。CART疗效明显优于常规的挽救化疗，极大地延长了复发难治的血液肿瘤患者的生存，甚至提供了临床治愈的希望。新型的免疫增强药物或造血干细胞移植，可能会进一步提高CART的疗效，相关的临床研究正在进行中，结果令人期待。

随着科学的发展、医学的进步，新的治疗药物和方法不断出现，极大地改善了肿瘤患者的预后。CART的出现为复发难治的血液肿瘤患者，带来了生的希望，一些患者可能就此治愈，一些患者延长了生存，再次复发后可能会有新的治疗手段挽救。文章开头的缪先生接受了CART治疗，目前已经无病生存近4年，疾病仍在缓解中，我们期待他能获得临床治愈。生存就是希望，让我们携手共进，战胜病魔，守护健康。