Nature子刊：双管齐下激活STING通路，增强抗肿瘤活性

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症免疫疗法，包括肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法和免疫检查点抑制剂抗体，极大地改变了当前的癌症治疗格局，但是，仍有相当一部分癌症患者对免疫治疗反应不佳。肿瘤细胞可以通过多种机制逃脱宿主的免疫识别，这包括肿瘤细胞的内在和外在因素。

因此，还需要深入了解肿瘤免疫逃逸机制，以克服对癌症免疫疗法的耐药性。

用一种组合策略靶向STING通路可提高抗肿瘤活性。

近日，美国莫菲特癌症中心的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：Epigenetic state determines the in vivo efficacy of STING agonist therapy 的研究论文。

这项研究表明，使用临床可用的DNA甲基化抑制剂（地西他宾）逆转小鼠黑色素瘤细胞系中STING的甲基化，可以改善STING激动剂诱导的STING激活和I型干扰素（IFN-I）诱导，在黑色素瘤小鼠模型中，可以通过CD8+T细胞依赖的免疫应答促进肿瘤消退。

这些发现揭示了肿瘤细胞中STING信号功能障碍导致STING激动剂治疗反应受损的机制，还表明通过表观遗传重编程恢复STING信号，可能提高STING激动剂的癌症治疗效果。

STING通路是对病毒和细菌免疫反应的关键调节因子，并有助于抗肿瘤免疫。在几种癌细胞系中都观察到了STING信号的抑制，并且STING蛋白的表达随着某些癌症类型的进展而降低，例如黑色素瘤。这些发现表明，STING激动剂，或在肿瘤环境中激活STING通路的药物，可能具有抗肿瘤作用。

激活STING通路用于癌症治疗的想法在许多临床前研究中得到了证实，然而，STING激动剂在人体临床试验中的结果令人失望，无论是作为单一治疗，还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都没有显示出令人满意的临床疗效。这表明有未知机制导致了这些不良反应。

在这项研究中，研究团队希望进一步了解STING通路，从而找到提高STING激动剂的抗肿瘤活性。他们此前已经证明，控制STING蛋白表达的DNA区域是通过甲基化过程进行修饰的。这种甲基化修饰降低了STING蛋白水平，从而减少了STING蛋白抑制肿瘤的发展。

研究团队推测，在肿瘤细胞中阻断甲基化并增加STING表达水平的药物，与STING激动剂联合使用，可能发挥更好的抗肿瘤效果。

研究团队在肿瘤细胞或周围免疫细胞中STING信号有缺陷的黑色素瘤小鼠模型上进行了实验。与人类STING基因相似，他们发现小鼠STING基因也受到甲基化调控。

当研究团队用阻断DNA甲基化的药物（地西他宾）处理细胞时，STING蛋白表达水平和信号传递增加，进而导致产生更强的抗肿瘤免疫反应。他们还证明，用甲基化抑制剂和STING激动剂联合治疗肿瘤小鼠模型，可改善抗肿瘤活性，这种活性依赖于CD8 T细胞的存在和活性。

这些研究结果表明，用甲基化抑制剂重新激活肿瘤细胞中的STING通路可以进一步增强STING激动剂的抗肿瘤效果。这项临床前研究有望为临床癌症患者带来更好的治疗方法。

论文通讯作者 James J. Mulé 表示，还需要进一步研究来确定甲基化抑制剂和STING激动剂的最佳剂量组合，这项研究为开发基于STING通路的癌症治疗方法提供了新思路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37217-1

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