为什么我们无法复活猛犸象？

【编者按】

数万年来，我们一直在影响、改变甚至可以说是操纵着周围的生物。我们猎杀它们，让群落和生态系统重新洗牌；我们驯化动植物，通过育种来满足人类的需求。随着人类越来越多地接管地球，一些物种濒危甚至灭绝，维系生命的土地和水源都出现了问题。于是我们制定了保护野生动物和环境的规则，试图替它们寻找栖息地、食物，甚至干涉它们的繁殖。

我们还掌握了生物技术——用一头公牛就可以繁衍出数千只小牛；基因改良作物能够抵抗病虫害，增加粮食产量，减少杀虫剂的使用；濒危物种的演化轨迹可以被改变，我们甚至在试着复活猛犸象；工程菌可以用来解决太平洋垃圾带的问题；抗蜱小鼠和抗疟疾蚊子可以消除困扰我们和其他物种的特定疾病。

当今世界最主要的演化力量掌握在人类手中，我们是捕猎者、破坏者，也是保护者、创造者。如今我们正站在悬崖边，在未来几十年间做出的决定，将会决定人类自身和其他物种的未来命运。手握利器，我们该何去何从？《悬崖边的造物者》一书试图通过追溯人类利用科技创新重塑自然的历史，找到一个答案。本文摘编自该书第七章，澎湃新闻经中信出版集团授权发布。

包括我在内的大多数从事古DNA领域研究的人，都习惯于提出关于去灭绝领域的问题，去灭绝这个术语来源于利用生物技术复活灭绝物种的想法。我们做到了吗？如果没有，离科学家实现它还有多远？去灭绝到底是怎么进行的？我的答案总是一样的：不，我们还没做到，而且很可能不会很快发生。现在复活与之前一模一样的灭绝生物还是不可能的，而且可能永远无法实现。但有朝一日，生物技术或许能让我们复活灭绝物种的一部分，比如还原一些已灭绝的性状。例如，科学家可以编辑大象的DNA，把猛犸象的一些基因加进大象基因组，让大象拥有长毛和厚脂肪层，然后就能在北极的冬天生存。有些人可能会修改斑尾鸽的基因，让它们的羽毛颜色和尾巴形状更像旅鸽。但是，这些被编辑过的大象和斑尾鸽还是原本意义上的猛犸象和旅鸽吗？我不这么认为。

为什么我们无法复活灭绝物种？有很多原因导致很久以前灭绝的物种难以复活，从需要攻克的技术难题，到操纵物种的伦理问题，再到将去灭绝物种放归到合适的地方——它们的栖息地可能已经在数万年前消失了。一些技术问题有可能被解决，比如编辑鸟类的生殖细胞系，或者将大象胚胎移植给圈养母体。但是另一些问题不太可能被解决，像是重建披毛犀的肠道微生物群落，或者找到大海牛的代孕母亲。

首先，我们来看看猛犸象。据我所知，目前有三个研究组在致力于复活猛犸象。其中两个组希望利用克隆的方法复活猛犸象，这两个组分别由韩国秀岩生物科技研究基金会的黄禹锡和日本近畿大学的入谷明领导。克隆技术最著名的结果就是多利羊的诞生。因为克隆需要活细胞，黄禹锡希望可以从冰冻猛犸象木乃伊中找到活着的细胞，（多亏了全球变暖）这些木乃伊正从西伯利亚永久冻土中融化出来。他向人们收取10万美元来帮忙克隆他们的宠物犬，以此支持自己的猛犸象项目，把这些钱付给俄罗斯黑手党，以获得最新发掘的猛犸象组织标本。这个方法的问题是，没有任何活细胞被保存在冰冻木乃伊中，因为细胞在个体死亡后立即开始衰败。入谷明的团队知道发现活的猛犸象细胞不太可能，所以他们转而求助分子生物学技术来复活猛犸象细胞，或者至少让细胞状态接近可以被克隆的程度。入谷明计划利用小鼠卵细胞中演化出来用于修复破损DNA的蛋白质，去重建猛犸象细胞中的DNA。2019年入谷明团队发表了一篇学术论文，在论文中描述了他们试图用保存完好的猛犸象木乃伊Yuka的细胞进行这种尝试。尽管大众媒体宣称这篇论文标志着猛犸象将被复活，但实际上文章的数据指向了完全相反的结果。相比于其他猛犸象木乃伊的细胞，Yuka细胞处于一种非常好的状态，但是小鼠蛋白质未能很好地修复细胞DNA。猛犸象还是不能被克隆，因为猛犸象细胞都死亡了。

第三个参与猛犸象复活的研究组是由乔治·丘奇领导的哈佛大学韦斯研究所团队，鉴于最后的猛犸象已于3000多年前死亡，找到活的猛犸象细胞是不可能的。但丘奇并不认为这是阻止复活猛犸象的原因。他指出，和猛犸象近乎一样的细胞现在可以无限供应，就是亚洲象细胞，目前可以在实验室中培养，而且利用合成生物学技术可以把类似猛犸象的细胞转变为真正的猛犸象细胞。为此，丘奇启动了一个项目，利用CRISPR技术一点儿一点儿地改变亚洲象细胞的基因组，直到细胞基因组能够与猛犸象基因组相匹配。

把大象基因组转变为猛犸象基因组，这项任务非常艰巨，因为亚洲象和猛犸象的遗传谱系早在500万年前就分道扬镳了。有一些保存完好的猛犸象遗骸被发掘出来，古DNA科学家有机会从这些保存完好的化石中拼凑出猛犸象的全基因组。比对猛犸象和亚洲象的基因组，结果显示这两种基因组的区别约为100万个遗传变异。现在，还没有任何一种基因编辑技术能够同时进行100万次编辑。而且，同时进行大量编辑，也意味着同时对基因组的很多位点进行物理破坏，这很可能会造成灾难性的后果，让细胞无法恢复。此外，每处编辑或者每组编辑都需要个性化的编辑方式，如果一次性把所有的编辑工具导入细胞，很显然结果会乱七八糟。目前，丘奇团队一次仅进行一处或者有限的几处编辑，确保这些编辑结果正确后，再进行下一轮编辑。此前，丘奇告诉我，团队已经大约进行了50处编辑，在这些位点把大象的基因替换成猛犸象的基因，大象细胞正在一点点儿地向猛犸象细胞靠近。如今丘奇团队拥有一些活细胞，如果克隆这些细胞，那么它们将包含一些产生猛犸象性状的基因。不过这不是猛犸象，只是某种程度上的类猛犸象。

丘奇的类猛犸象细胞能够被克隆吗？自2003年多利羊被首次克隆以来，克隆技术得到了长足的发展，尤其是用在家养动物上，例如羊和牛。但是对于其他物种而言，还需要更长的时间来弄清楚一些必要的细节，比如：何时、如何收集卵子，怎样构建一个适合早期胚胎发育的环境，何时能够把胚胎移植到代孕母体内。不过最大的壁垒还是重编程步骤，在这个过程中，体细胞需要忘记自己原本是什么细胞，变成能够分化成任何细胞的类型，然后才能发育成一个完整的动物体。即使是科学家经常克隆的物种，这一步骤的成功率也很低，很少超过20%。

大象从来没有被克隆过，一个原因是并没有克隆大象的市场需求。克隆家养动物的市场正在增长。生物技术公司博雅基因正在天津建设牛克隆工厂，声称每年将生产100万头和牛，能够满足日益增长的中国牛肉市场需求。黄禹锡的秀岩生物科技可以克隆宠物狗，还有位于得克萨斯州斯德伯克的动物克隆公司ViaGen Pets，也可以克隆宠物狗和宠物猫，甚至是宠物马。甚至有些人正急着克隆自己的宠物大象。

然而，实际上我们可能无法克隆大象。大象是大型动物，有着和它体型相配的大型生殖系统。这让克隆的关键部分变得复杂，比如采集用于核移植的卵子和把发育中的胚胎移植到代孕母体中，因为大象在孕期会重新长出“处女膜”（这层膜上有很小的开口，能够允许大象精子通过，但对大象胚胎来说可能是重要的甚至是决定性的屏障）。同时，亚洲象也濒临灭绝，这意味着如果科学技术有朝一日能够达到这个目的，可能更理想的用途是培育更多的大象。

即便有一天，克隆猛犸象在技术上（和道德上）都是可行的，但是象妈妈能否诞下足月的猛犸象幼崽也不得而知。500万年是一段漫长的演化时间，100万个变异也是DNA之间存在的巨大差异。事实上，猛犸象与亚洲象的演化距离，与人类和黑猩猩之间的差异相当。很难想象黑猩猩妈妈可以把人类婴儿怀到足月，猛犸象和亚洲象的情况也是如此。

一些跨物种的代孕已经成功地实现了，这样演化距离可能也不再是游戏终结者。家犬可以诞下克隆狼幼崽，家猫可以诞下健康的克隆亚非野猫幼崽，家牛也可以诞下克隆印度野牛幼崽。这项研究证实了大家长久以来的想法：跨物种克隆涉及的两个物种亲缘关系越远，克隆各个步骤的成功率也就越低。迄今为止，跨物种克隆涉及的亲缘关系最远的两个物种是单峰驼和双峰驼，两者在400万年前分道扬镳。尽管两者经历了漫长的独自演化时间，但2017年一头家养单峰驼诞下了一头克隆双峰驼幼崽。这对于双峰驼来说是一个好消息，因为它们是现今最为濒危的大型哺乳动物之一。而且这对整个生物保护领域来说也是一个好消息，让人们意识到克隆技术是一种可行的手段，能够更大范围地恢复濒危物种。

迄今为止唯一成功的去灭绝物种，也是利用了跨物种克隆。2003年，一只庇里牛斯山羊（也被称为布卡多羊）的幼崽出生了，当时这个物种已灭绝三年了。这种羊是西班牙羱羊的一个亚种。四年前，西班牙阿拉贡政府狩猎、渔业和湿地管理部门负责人阿尔贝托·费尔南德斯–阿里亚斯领导团队收集了最后一只布卡多羊塞莉娅的细胞，并且快速冷冻保存，以避免DNA损伤。费尔南德斯–阿里亚斯和他的团队在接下来的几年里制定了一套方案来复活布卡多羊。首先，他们试图得到一些野生西班牙羱羊的卵子用于克隆塞莉娅的细胞，但是野生羱羊对人类非常警惕，而且擅长逃跑，因此实验失败了。不过幸运的是，他们还是从家山羊身上获得了卵子。他们把卵子中山羊的DNA替换成塞莉娅冷冻体细胞DNA，然后将57个经过替换的卵子移植到代孕母体中，这些代孕母体是家山羊和西班牙羱羊的杂交后代。有7只代孕母羊成功受孕，但是只有一只布卡多羊幼崽成功地出生了。不幸的是，克隆布卡多羊幼崽存在肺部畸形，可能是复杂的克隆过程导致的，它仅仅存活了几分钟。虽然现在利用塞莉娅细胞复活布卡多羊的计划暂时搁置，但还留着一些塞莉娅的冻存细胞。

即使有朝一日科学家克服了这些技术障碍，将大象基因组编辑成猛犸象基因组，然后利用大象作为代孕母体，但胚胎在代孕母体中的发育过程本身，就可能是复活猛犸象的技术壁垒。克隆猛犸象从大象母亲那里出生（或者从人造子宫出生，这是乔治·丘奇解决克隆大象的首选方案），它们看起来可能像猛犸象。所有人都知道同卵双胞胎，我们也都知道DNA在决定外貌这件事上举足轻重。但是，双胞胎的两个人是不可互换的。不同的经历、压力、饮食和

环境塑造了两个完全不一样的人。克隆猛犸象幼崽将暴露在大象的产前发育环境中，被大象抚养，被饲喂大象食物，拥有大象的肠道微生物群，它们会像猛犸象还是大象呢？

当然，如果最终的目标是创造一头具有猛犸象特征的大象，那么这一切都不重要了，或许我们想要的仅仅是这样。但是，如果我们想要创造一头真正意义上的猛犸象，就需要创造猛犸象从受孕到死亡的所有环境。很遗憾，这些环境消失了。

《悬崖边的造物者》，[美]贝丝·夏皮罗著，撖静宜译，鹦鹉螺｜中信出版集团2022年12月。