专访︱NIPT之父卢煜明:无创染色体检测并不是最后的诊断

澎湃新闻记者 贺梨萍

2018-07-16 07:45 来源:澎湃新闻

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卢煜明教授 资料图
7月13日,虎嗅刊发头条文章《华大癌变》,将去年在湖南诞生的一名“13号染色体长臂缺失综合症”男婴和国内基因检测上市公司华大基因(300676)联系在一起。
男婴母亲描述,医生曾建议,产妇无需做传统唐筛,直接做华大基因提供的“无创DNA检查”,并告知此检查全面、先进,“准确率高达99.99%”。 根据报道,在多次检查显示胎儿多项指标异常的情况下,医生均认为风险不大。最终,孕妇放弃了去做被认为“高风险致死率和感染率的检查”的羊水穿刺检查。然而,悲剧最后还是不幸发生。
撇开华大基因在线下操作过程中是否存在夸大宣传等不当行为、该染色体疾病是否在华大基因产品检测范围内、临床医生在产前咨询诊断方面是否合格,被誉为“产前诊断领域革命性技术”的无创产前基因检测(NIPT)本身可信度如何?它是否能替代传统的母血清学检查、甚至羊水穿刺?带着这些问题,7月13日,澎湃新闻记者专访了“NIPT之父”、香港中文大学卢煜明教授。
卢煜明的卓越贡献为:1997年即发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA,这是全世界第一次证明该现象。该重要成果当年发表在全球顶级医学杂志《柳叶刀》(Lancet) ,即“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”(母亲血浆和血清中存在胎儿DNA)。1997年也是卢煜明刚从英国牛津大学回到出生地香港的这一年。
卢煜明现任香港中文大学医学院副院长、李嘉诚健康科学研究所所长、港科院院士,同时也是英国皇家学会院士、美国国家科学院外籍院士。2016年,卢煜明获得首届未来科学大奖“生命科学大奖”,理由是其在基于孕妇外周血中存在DNA的发现,在无创产前胎儿基因检测方面做出开拓性贡献。这项工作也为卢煜明摘得2016年的汤森路透引文桂冠奖,该奖项被视为未来几年诺贝尔奖的“风向标”。
最初,卢煜明利用胎儿游离DNA来检测胎儿的性别(比如血友病等某些遗传病是跟性别有关的)、胎儿的血型等。“之后我们就开始问,怀孕的时候很多孕妇做产前诊断,其实是想知道胎儿有没有染色体异常的疾病,比如唐氏综合征,我们就想看看这个技术有没有可能去做。”
唐氏综合征,即21-三体综合征,是一种染色体异常疾病,母亲或父亲的卵子或精子在减数分裂时,第21号染色体未能正常分开,导致胎儿多出一条21号染色体。唐氏综合征患者会有明显的智能落后、生长发育障碍等,通常具有类似的面孔,脸宽、鼻子瘪、眼睛小而上翘,因很像蒙古人种也被称为“蒙古病”。
最终在2008年,卢煜明团队发表了如今被广泛使用的NIPT技术,即用高通量测序技术(NGS)对胎儿NDA进行测序,并分析和评估胎儿发生染色体非整数倍体的风险。“然后我们做了世界上第一个NIPT技术的大型临床试验,3年时间做了753个例子,结果发现技术是很准确的,检出率高达99%。临床结果在2011年1月发表,然后很多其他的研究队伍也发表相关文章,和我们的数据是吻合的。”
2011年10月,NIPT技术在美国推出。“刚推出的时候是仅仅做唐氏综合征,随后又开始做其他染色体异常的疾病,18三体(爱德华氏综合征)、13三体(帕陶氏综合征),后来又有一些实验室开始做性染色体的疾病,最后推到在全基因组内筛查多种染色体疾病。”
目前,NIPT技术已经上市近7年,进入了全球90多个国家的医院和诊所。
部分公司忽视:检测前提是胎儿DNA浓度需达到4%以上
NIPT问世以来,众多逐利者涌入了巨大的产前诊断市场。卢煜明提到,“实际上不是所有的公司、所有的实验室NIPT做的方法都是一样的,我想有很多的孕妇或者医生是不明白这一点的。”
基本的概念源自卢煜明团队20年前的成果,但具体到各个产品,会有很多细节差异。卢煜明比喻,“就像你去餐厅吃饭,他们所有的材料、做的方法,可能与另外一个餐厅是有一点不同的。”
首先,从全世界来看,目前NIPT有两种大的方向。“第一个方向就是直接对血浆里全基因组做随机但有代表性的排序,另一个大方向是不看全基因图谱,而是要诊断哪个染色体就看哪个染色体,也就是标靶测序。目前来说,因为做标靶测序可能会便宜一点,所以部分公司用这种方法。”
卢煜明表示,“将来如果把这项技术推广到看很多不同染色体异常疾病的话,全基因图谱技术是有优势的”。另外,随着基因测序价格越来越便宜,卢煜明认为未来排序价格可能不是最大的问题。
第二个不同点则在于检测公司是否严格执行每个关键步骤。“如果你要做产前诊断的话,其中一个最重要的问题是孕妇的血液里有多少胎儿的DNA,其实每个孕妇都是不一样的,有些孕妇比较多,有些孕妇比较少一些。”卢煜明提到。
据其介绍,在国外或者中国香港部分的实验室,检测人员在做NIPT前,会首先看孕妇血液里面的胎儿DNA够不够做NIPT。“通常这个浓度是在4%以上,才可以给出后面的答案。如果是低于4%,他们就会告诉医生或者孕妇,对不起,你的样品里的DNA不够我们去做,所以我们不能给你一个答案。也有部分人会选择等一等,重新再取一个样品。”
卢煜明团队此前的研究得出,孕周在10周以上时,有98%的孕妇血液里的胎儿DNA浓度会大于4%。“因此现在大部分实验室会在10周以上做这个技术。当然,如果能结合先测胎儿DNA浓度这一步骤的话是最好的。”
“当然你可以想象,也会有部分的公司,只因为要便宜,所以不会做这一个步骤。”在不知道孕妇血液里面胎儿DNA够不够的情况下去做NIPT,造成的后果就是可能会有假阴性情况出现。即假设胎儿是唐氏综合征,但因其DNA在母亲血液里很少,让检测结果误读为非唐氏综合征。
卢煜明强调,“确实有些公司选择做这个前提步骤,但有的公司不做,我想最重要的是医生要知道供选择的公司是做还是不做这个步骤。然后他要告诉孕妇,比如A公司是做的、B公司是不做的,你要自己选择,你如果选A可能安全点,选B的话可能会有些风险。最重要的是这个知情权,孕妇的决定要基于有足够的资料。”
此外,检测公司还可能在另一个地方降成本从而影响准确性。“NIPT技术是在血浆里面找DNA去做排序,这其实和我们去做调查问卷是一样的,我问1000个调查对象还是10000个调查对象,所得到答案的代表性是不同的。如果说你要去很准确地做NIPT,你应该在孕妇的血液里面去看很多条DNA,比如500万条、1000万条、2000万条等。”
卢煜明提到,其实验室通常做到3000万条。“但有些公司如果要把价钱降得很低的话,就会做比较少量的DNA,这样准确度也会低一些,这涉及到一个统计问题。”
卢煜明认为,一些医学组织需要定一些指导原则,比如具体规定检测公司在做的时候至少要做多少条DNA、胎儿DNA浓度等。
“NIPT是一个很好的筛查技术,但不能100%保证”
至于目前有检测公司在宣传时称自己检出率达到99.99%这一现象,卢煜明表示,“我们目前是不会说检出率能达到99.99%的。”
卢煜明提到,NIPT做唐氏综合征的话,检出率比较认可的是在99.3%-99.5%,而在三体-13、三体-18这两项的检出率则还要低一些。
但不可否认的是,NIPT仍旧是迄今为止最先进的一项筛查技术,被业内人士评价为“产前诊断领域的一项革命性技术”。
以唐氏综合征为例,传统的方法为母血清学检查,即唐氏筛查。早孕期联合超声波NT的唐筛筛查染色体异常的检出率约为70%~80%,中孕期筛查的检出率约为65%~70%。
卢煜明说,相比于传统的唐筛,NIPT的检出率是高很多的。
另外,从假阳性角度来说,NIPT的机会要低10倍。“传统方法的假阳性机会很高,可能有5%,每20个孕妇去做唐筛的话,有1个会被告知是阳性的,但很大几率这个孕妇的胎儿是正常的。因此很多人还要去做有创伤性的诊断,比如羊水穿刺。”
在传统方法中,例如早唐中联合使用的NT,在卢煜明看来还会存在一些人为因素等影响。所谓的NT,即颈部透明带,是指胎儿11周-13周+6天时颈部的一个透明的液体。医生会测量NT的厚度,临界厚度通常是3毫米,NT增厚超过3毫米,胎儿患有染色体问题概率就会变高。
“NT中超声波这个步骤实际上还要看是谁去做,所以在很多西方国家,他们做超声波的医生每几年就要重新评审他们的技术。”卢煜明提到。
同样的人为因素问题还存在于羊水穿刺中。羊水穿刺被称为产前诊断的“金标准”,一般是在孕妇妊娠16-24周时,在超声波探头引导下,将一根细长针穿过孕妇的肚皮、子宫壁,进入羊水腔,抽取一些羊水,获得胎儿自身组织进行染色体检查。
近年来随着NIPT技术的普及,羊水穿刺的使用率被降低。卢煜明提供的数据显示,在一些欧美医院中,现在羊水穿刺使用的机会降了50%。
这给羊水穿刺带来了新的问题。羊水穿刺因为是侵入性诊断方式,或有可能造成胎儿流产。“很多说法是这个危险系数是低于0.5%,但这是以前的数字,现在大家要知道一点,随着越来越多的孕妇做NIPT,医生做羊水穿刺的机会已经变少,也就意味着医生羊水穿刺的技术练得少了,这点也要重新考虑。”
因此,卢煜明认为,使用NIPT可替代唐筛,并使得假阳性机会下降,避免不必要的羊水穿刺。但他同时强调,“NIPT仅仅是一个筛查技术,并不是一个诊断技术。这一点必须要告诉孕妇,如果筛查出来不正常的话,还是要考虑做羊水穿刺,而羊水穿刺的诊断准确率是接近100%的。”
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责任编辑:李跃群
校对:刘威
澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 无创产前基因检测,卢煜明,筛查,澎湃

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