预防宫颈癌不止HPV疫苗一种选择？平衡菌群药物已在多国上市

·微生物菌群已成为研发宫颈癌药物的突破口。相关产品“Papilocare”是一种治疗HPV和宫颈癌前病变的凝胶，已在欧洲和全球数十个国家上市，可能于2023年底登录美国市场。

健康的阴道菌群以乳杆菌为主；在这张覆盖上皮细胞的插图中，转移到许多细菌物种的混合体——包括Gardnerella细菌——会导致细菌性阴道病。图片来源：PNAS

《美国科学院院报》（PNAS）近日刊登文章《Microbiome insights open new avenues to treat HPV》称，研究病毒与宫颈微生物之间的关系，或可治疗宫颈癌。

据《PNAS》报道，事实证明，某些微生物菌群特别擅长对抗HPV（人乳头瘤病毒），而其他某些菌群（包括与阴道炎相关联的细菌群落），则会帮助病毒侵入受损的子宫颈上皮细胞。因此，利用发现于子宫颈部的微生物菌群，研究人员正在努力制定针对微生物组的局部治疗方案。比如，通过阴道内给药的方式，防止新的HPV在此处感染滞留，造成持续感染。

宫颈癌是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤，主要发生于宫颈部位，通常是由某些高危型别的HPV病毒引起的。在大多数情况下，这种感染不会引起任何症状，并可能长期存在于人体内。然而，如果持续感染，这些HPV病毒可能导致宫颈细胞异化，进而形成癌前病变和宫颈癌。

目前市面上的HPV疫苗可以预防多种高危型HPV病毒的感染，降低宫颈癌发生风险，但对已感染的患者，则无计可施。

《PNAS》文章称，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的报告，目前有4200万美国人感染了HPV，预计2023年还会有1300万人被诊断出感染HPV。五分之四的女性都有可能在生命某个时候感染此病毒，虽然90%的感染在2年内会自行消失，但对于剩下10%，医生也无法治愈，而持续感染引起的细胞变化导致了90%以上的宫颈癌，以及头颈部、喉咙等其他身体部位发生癌变。

现在，通过观察病毒和与其相关的微生物菌群之间的关系，人类看到了治疗HPV持续感染的曙光。

寻找合适的菌群

Danielle Sepulveres依然记得她第一次得知自己感染HPV时的恐惧。据《PNAS》文章，当时Sepulveres刚大学毕业，在安静的工作间里，她接到了医生的电话，医生缓慢且平静地告诉她：“你的子宫颈抹片检查出现异常，你可能感染了HPV，在严重情况下会导致宫颈癌。”

几天后，活检证实Sepulveres有侵袭性HPV和宫颈上皮细胞的癌前变化。接下来的两年里，每隔4-6周，她都会去医院复查感染情况，同时冷冻和切除癌前组织。最终，在2006年，她的病毒检测呈阴性。自那以后，她每年都要接受一次随访检查，每次检查都让她感到紧张。

纽约大学格罗斯曼医学院（NYU Grossman School of Medicine）生物学家Mykhaylo Usyk解释说，在放大镜下观察，宫颈看起来像一个遥远的星球。它是圆形光滑的，呈粉红色，在宫颈中心有一个火山口，它是通向子宫的紧密收缩的门。在这个“遥远的星球”上，有一个复杂的细菌生态系统，它包括杆状的乳酸菌属（Lactobacillus）等物种。健康的阴道菌群以乳酸菌属为主；而多种细菌混合可能会导致菌群失衡，临床上称之为“细菌性阴道病”，或BV（bacterial vaginosis，引起阴道细菌性感染的菌群）的不适症状。这种“多微生物状态”也增加了感染某些性传播疾病的风险，比如HPV。

2020年，Usyk与美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的科学家Robert D. Burk合作，研究阴道-宫颈菌群的变化如何导致持续的HPV感染。他们使用了哥斯达黎加一项大型随机HPV疫苗试验的纵向数据。该试验包括273名未接种疫苗的HPV感染妇女。Usyk和Burk分析了273名女性的细菌群落，发现她们的微生物组分为四种不同类型：两种以乳酸菌属为主，一种以阴道嗜血杆菌（Gardnerella）为主，还有一种特征是多种细菌物种混合。事实证明，具有阴道嗜血杆菌主导的微生物组的女性，比其他组的女性更有可能出现持续性HPV感染，导致癌前病变。根据2020年的研究，某些BV相关细菌也可能加大持续性HPV感染的风险。

“我们发现，从BV相关的细菌入手，可以看出HPV感染情况。”Usyk说。在后续研究中，Usyk和Burk评估了来自哥斯达黎加试验，和其他机构的数千名女性的多种妇科拭子。他们发现，在BV细菌样本中，一种名为“白细胞介素-1β”的炎症信号分子很明显地升高，且它会召集免疫细胞聚集在感染部位。这表明，BV细菌可能通过引起机体免疫反应，促进HPV感染的持续发展。且癌症通常被认为是一种炎性疾病，最后被证明：那些白细胞介素-1β水平升高的女性，患有持续性HPV感染的风险约为正常人的300倍。“这个结论有助于更深入地理解BV细菌、HPV和癌症之间的关系，并为预防和治疗这些疾病提供了新的思路和方向。”《PNAS》文章写道。

这些研究结果表明，不健康的细菌群落引发的炎症反应，不利于免疫系统抵御HPV感染。性行为引起的擦伤，或BV细菌引起的炎症可能会损伤上皮细胞并让HPV进入。Burk解释说，一旦进入上皮组织，HPV会重新编程细胞，生成传染颗粒，持续的细胞增殖是导致癌前病变和癌症的原因。如果在富含乳酸杆菌的健康环境中，有益细菌（比如L.crispatus）分泌的乳酸可以破坏病原体，“HPV没有缺口可以进入其中”，Usyk说。病毒将无法侵入健康的上皮细胞，最终会在几天或几周内消失。

不幸的是，并非所有的乳酸菌都如此有益。特别是一种名为L.iners的乳酸菌，它会以某种不太有益的乳酸形式，破坏宫颈上皮和黏液层，并让病原体进入细胞内。美国得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的放射肿瘤学助理教授Lauren E. Colbert说：“总体而言，可能有特定的乳酸菌与HPV相关。”

制定治疗方案

那么，如何将上述理论知识用于实际呢？Colbert说，一种可能的方法是在患有早期HPV感染的女性中，用抗生素消除有害细菌，然后用L.crispatus等阴道益生菌来重新平衡菌群。

目前，相关产品已经在欧洲和全球数十个国家上市，这是一种被叫做“Papilocare”凝胶，由加拿大药企BioVaxys和西班牙药企ProCare Health联合开发，被证明可以治疗HPV和宫颈癌前病变。目前该凝胶正在等待美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可能于2023年晚些时候在美国上市。

该凝胶会在子宫颈上形成一层防御膜，它可以创造一个微生物菌群环境，同时修复受损的子宫颈上皮屏障。ProCare Health的科学和医学事务总监Carine Emsellem说，这个想法是通过创造一个有利于健康菌株生长的环境，来“重新平衡阴道中的菌群”。

据ProCare Health官网，在2021年进行的随机对照试验评估了Papilocare的疗效。共91名HPV阳性女性患者参与了此次试验。研究发现，经过6个月的凝胶治疗后，59.6%的治疗患者宫颈涂片检查正常；而无治疗对照组中，结果正常患者仅为41.9%。在高危型HPV患者中，改善尤为明显，62.5%的患者在经过6个月的Papilocare治疗后，HPV病毒检测呈阴性，而对照组仅为40%。由于该公司正在等待FDA批准，药企代表们拒绝提供有关研究的进一步细节。

此外，还有很多正在开发的局部疗法，因为疫苗存在着可及性和可用性等问题，全球许多人不愿或无法接种HPV疫苗，而预防HPV是终身要做的事。Colbert指出，在家可自行使用的凝胶可能比药片或注射更容易被接受，而在全球范围内，及早干预治疗可能是停止HPV传播和根除宫颈癌的重要一步。