医者｜来自肿瘤科门诊医师的问答：谈谈免疫治疗的二三事

47岁的陈先生体检时在当地医院发现肿瘤标志物CEA升高，做了肠镜明确是腺癌，而且拍了CT发现肝脏有转移。他就非常紧张，跑到上海来看病。陈先生在来门诊之前，已经在网上查了很多资料，自己看得似懂非懂，他知道得先化疗，但好像最近有个免疫治疗的“神药”？是不是用了这个药，自己的病就能好？

像陈先生这样的患者，我们在肿瘤综合科门诊遇到许多，但是在门诊有限的时间无法给出十分具体的解释。所以，到底什么是免疫治疗？

免疫治疗是一种新型的治疗方式，它通过调节人体免疫系统来抵御和攻击癌细胞。近年来，随着技术的不断发展和研究的不断深入，免疫治疗已经成为癌症治疗的重要手段之一，被广泛应用于临床实践中。

癌症是一种严重的疾病，其病因复杂，治疗也十分困难。免疫治疗与传统治疗方式放化疗不同，它能够减少对健康细胞的损伤，同时避免癌细胞耐药。免疫系统是人体自身的一种重要防御系统，它能够识别并攻击入侵的病原体和异常细胞。

但是，在癌症的发展过程中，肿瘤细胞会产生一些抑制免疫反应的因子，从而阻碍免疫系统的作用。免疫治疗的目的就是通过增强或者激活免疫系统，使其能够攻击癌细胞。

免疫治疗的两种方式

目前，免疫治疗主要包括细胞免疫治疗和分子免疫治疗两种方式。

一种方式就是细胞免疫治疗，它是通过激活和增强患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。其中最常见的治疗方式是采用T细胞和NK细胞。T细胞能够直接攻击肿瘤细胞，而NK细胞则可以杀死未能被T细胞识别的肿瘤细胞，这些免疫细胞可以通过不同的方式进行治疗。例如CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）疗法已经被证明对多种癌症有效，包括淋巴瘤、白血病等。

另一种方式叫分子免疫治疗，分子免疫治疗则是利用免疫分子来激活免疫系统，使其能够攻击癌细胞。其中最常见的分子免疫治疗方式包括抗体疗法和细胞因子疗法。其中目前最常见的PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂就属于此类。

很多患者疑问，他们网上查到的PD-1、PD-L1药物，这到底是什么药？事实上，PD-1和PD-L1分别是一种蛋白质的名称，它们分别存在于人体的T细胞和癌细胞表面，是控制T细胞免疫应答的关键分子。

PD-1和PD-L1药物的作用是抑制这两种蛋白质的相互作用，从而防止癌细胞利用PD-L1欺骗免疫系统，使癌细胞免遭免疫系统攻击。通过抑制PD-1和PD-L1的相互作用，这些药物能够增强T细胞对癌细胞的攻击能力，从而起到治疗癌症的效果。

PD-1和PD-L1药物在临床上已经被广泛应用于多种癌症的治疗中，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、头颈癌等。这些药物的应用通常是在其他治疗方法无效或者不适用的情况下，或者是作为一线治疗的选择之一。

PD-1和PD-L1药物的临床应用

PD-1和PD-L1药物针对的是癌细胞和免疫系统之间的相互作用关系，因此具有较强的靶向性。相较于传统化疗、放疗等治疗方法，PD-1和PD-L1药物对正常细胞的影响更小，副作用更少。

临床试验数据显示，PD-1和PD-L1药物能够有效地抑制癌细胞生长和扩散，同时增强患者自身免疫系统的攻击能力，使一些癌症患者的生存期得到明显延长。PD-1和PD-L1药物通常是通过静脉注射的方式给予患者，治疗过程相对简单，患者的身体负担较小。同时，这些药物的治疗效果也较为持久，能够使患者的生存期得到长期延长。

此外，PD-1和PD-L1药物具有较强的个性化治疗优势，医生可以根据患者的个体情况、肿瘤类型和治疗反应等因素制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。PD-1和PD-L1药物通常与其他治疗方法（如化疗、放疗、手术等）结合使用，能够进一步提高治疗效果，同时减少其他治疗方法对正常细胞的影响。

举例来说，对于晚期黑色素瘤，PD-1抑制剂nivolumab的一项随机对照临床试验表明，使用nivolumab治疗的患者在生存期中位数方面比使用化疗药物dacarbazine的患者有显著的优势(11.5个月对比6.9个月)。对于晚期非小细胞肺癌，pembrolizumab的一项随机对照临床试验表明，使用pembrolizumab治疗的PD-L1阳性患者在总生存期中位数方面比使用化疗药物的患者有显著的优势(30.0个月对比13.6个月)。

这些临床试验的数据表明，免疫治疗对于一些晚期癌症患者具有显著的疗效，并且相较于传统化疗等治疗方式，免疫治疗能够提供更长的生存期、更好的生存质量和更小的副作用风险。

并非万能的治疗方法

目前已经开发出众多的预测标志物，检测阳性的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率较高；而检测阴性的病人，有效率就比较低。如：PD-L1表达、TMB检测、MSI检测、dMMR检测、TIL检测、甚至肠道菌群分析等。

PD-L1是最重要的免疫检查点蛋白之一。当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。PD-L1表达越高，那么治疗有效的机会就将大大增加。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等患者建议测这个指标。根据非小细胞肺癌的临床实验结果，如果肿瘤组织以及肿瘤周围组织的PD-L1表达率＞1%，使用PD-1抗体的疗效就会明显增加，如果PD-L1的表达率超过50%，预示PD-1抗体的疗效会很显著。

TMB（tumor mutational burden），全称是“肿瘤基因突变负荷”，说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。TMB检测主要用于肺癌和黑色素瘤等肿瘤。

MSI （microsatellite instability）是微卫星不稳定，MMR（mismatch repair）是指基因错配修复功能。目前的研究发现，这两个指标可能更适合对PD-1抗体用于消化道肿瘤治疗疗效的预测。约15%的结直肠癌是经由MSI途径引发的。研究共识认为，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，或者MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）使用PD-1抗体的有效率会明显高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）、微卫星稳定的状态（MSS）和错配修复功能完整（pMMR）。

所以像前述陈先生这样结肠癌的患者，我们会建议做MSI和MMR的检测，来决定下一步的治疗。

其实目前没有任何一种治疗能够100%保证治愈肿瘤。免疫治疗同样如此，仍然存在一些缺点和限制。

PD-1和PD-L1药物也并非万能的治疗方法，其对不同类型、不同阶段的癌症也有不同的疗效，且患者个体差异也会影响药物的治疗效果。因此，医生需要根据患者的具体情况和治疗反应，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。

PD-1和PD-L1免疫治疗在不同的患者中表现出了不同的疗效，有些患者对这种治疗并不敏感。因此，在应用PD-1和PD-L1药物进行治疗时，需要对患者进行充分的筛选，以确保患者可以获得最大的疗效。

即使某些患者对PD-1和PD-L1免疫治疗显示出积极的反应，但在治疗过程中可能会出现治疗失效的情况。这主要是由于肿瘤细胞会通过不同的途径来逃避免疫攻击，从而导致治疗效果的降低或失效。

PD-1和PD-L1免疫治疗还可能出现免疫反应性毒性反应。PD-1和PD-L1免疫治疗可以刺激免疫系统来攻击癌细胞，但同时也会刺激免疫系统攻击健康细胞，从而导致免疫反应性毒性反应的发生。这种毒性反应可以影响身体的各个器官，包括肝脏、肾脏、肺部等，导致一些严重的副作用，如肝功能异常、肺炎、甲状腺功能异常等。

治疗费用较高也让很多患者不得不放弃免疫治疗。PD-1和PD-L1免疫治疗需要进行大量的研究和临床试验，因此其治疗成本较高，会给一些患者带来经济上的压力。

需要注意的是，这些缺点和限制并不意味着PD-1和PD-L1免疫治疗没有应用价值，而是需要在治疗过程中对患者进行更加细致的监测和管理，以确保患者可以获得最大的疗效同时最小化副作用的发生。

接受免疫治疗是否还需要化疗？

像陈先生这样的患者会疑问，是不是用了免疫治疗就不用化疗了呢？

免疫治疗、放化疗和靶向治疗都是常用的癌症治疗方法。这些治疗方法可以单独使用，也可以结合使用，以达到更好的治疗效果。

放化疗和免疫治疗的结合可以产生协同作用，提高治疗效果。放化疗可以破坏肿瘤细胞，释放出抗原，激活免疫系统，增强免疫治疗的效果。此外，放化疗还可以减少肿瘤细胞对免疫治疗的抵抗性，提高免疫治疗的成功率。

靶向治疗和免疫治疗的结合也可以产生协同作用，提高治疗效果。靶向治疗可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，减少肿瘤细胞对免疫治疗的抵抗性，增强免疫治疗的效果。此外，靶向治疗还可以增加肿瘤细胞表面的抗原表达，增强免疫治疗的靶向性。

一些晚期肿瘤的患者、一般身体情况较差的患者可以考虑单独使用免疫治疗，而慢性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤等，免疫治疗也可以作为单独的治疗方案使用。

需要注意的是，不同的癌症类型和不同的治疗方案可能需要不同的结合治疗策略。因此，治疗方案的制定需要根据患者的具体情况和病情来决定。比如像陈先生这样的情况，是可以考虑免疫治疗和化疗结合使用的。

当使用免疫治疗时，有什么要注意的吗？

1.接受详细的检查和评估：在接受免疫治疗之前，病人需要接受详细的身体检查和评估，以确定病人是否适合接受这种治疗，同时也需要对可能出现的副作用进行评估和管理。

2.定期进行治疗监测：免疫治疗可能会出现一些不良反应，因此病人需要定期进行治疗监测，包括监测免疫反应性毒性反应的发生和肿瘤的疗效。

3.避免某些食物和药物：在接受免疫治疗期间，病人需要避免某些食物和药物，包括一些可能会影响免疫系统的药物，如类固醇等，以避免影响治疗的疗效。

4.避免感染：免疫治疗可能会降低免疫系统的功能，从而增加感染的风险。因此，在接受治疗期间，病人需要避免接触感染源和增强个人卫生习惯，以减少感染的风险。

不得不说，免疫治疗是近年来癌症治疗领域的一大突破，已经被证明对多种癌症类型有效，尤其是黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌等。目前已经有多个PD-1和PD-L1抑制剂被批准用于临床治疗，并且不断有新的药物正在研发和试验中。此外，随着我们对免疫系统的理解不断深入，我们希望未来的免疫治疗将变得更加精准和有效。

但总的来说，免疫治疗有望成为未来癌症治疗的重要手段之一。不过，仍需进一步研究和临床验证，以确定其最佳使用场景和治疗效果。

(作者朱衍菲，系复旦大学附属华东医院主治医师、博士)

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