补充胶原蛋白对皮肤与骨科疾病的积极影响

原创 Cell Press CellPress细胞科学 

交叉学科

Interdisciplinary

胶原蛋白是哺乳动物组织中含量最丰富的蛋白质，占机体总蛋白含量的30%，它也是细胞外基质的重要组成成分，可维持皮肤、软骨、肌腱、韧带和内脏等组织器官的结构和功能。胶原蛋白具有生物可降解性、低免疫原性及促细胞增殖分化的特性，既是理想的生物医用和美容护肤材料，又是潜力巨大的保健营养补充剂。本研究综述了胶原蛋白作为营养补充剂对皮肤和骨骼改变的积极作用。2023年3月28日，这项文献综述以“Collagen supplementation in skin and orthopedic diseases: A review of literature”为题，发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Heliyon上。

【论文摘要】

胶原蛋白是真皮和关节软骨细胞外基质的主要成分，与身体的力学特性和组织形成特性息息相关。在生产应用中，胶原蛋白提取自食品工业副产品，广泛用于食品、制药和化妆品行业以发挥其营养保健作用。本研究旨在综述胶原蛋白在治疗皮肤和骨科疾病中的作用。文献显示，水解胶原蛋白补充剂能促进皮肤变化，减少皱纹形成、增加皮肤弹性、增加水合、提高皮肤胶原蛋白含量、密度和合成，与衰老相关皮肤损伤密切相关。补充胶原蛋白亦可增加骨强度、密度和质量、改善关节僵硬和关节功能，从而减轻疼痛，与衰老和剧烈体力活动造成的骨丢失有关。本综述讨论了从食品工业副产品中提取的氨基酸和生物活性肽的经济和保健潜力。

【简介】

胶原蛋白是一种低色氨酸蛋白，是人类必需的氨基酸。它在人体衰老过程中非常重要，与身体的结构、力学特性和组织形成特性息息相关。胶原蛋白通过多个受体家族与细胞相互作用，调节其增殖、迁移和分化。某些胶原蛋白在组织中有限分布，具有特定生物功能。胶原蛋白产品不仅可作为氨基酸来源，还可通过其生物活性肽在细胞外基质细胞中发挥生物活性。这使得胶原蛋白广泛应用于膳食补充剂和药物制剂中。

胶原蛋白提取自工业副产品。骨骼、软骨、肌腱和牛、猪、鸡、鱼或其他海产品的皮肤等，都可经过水解获得生物活性肽。蛋白质水解过程中的相关变量和方法会影响最终产品中肽的组成，并影响产品的分子量、氨基酸组成以及产品的溶解度和功能。胶原蛋白肽的分子量范围为0.3-8 kDa，且低分子量肽通常具有比高分子量肽更好的生物活性。胶原蛋白水解物比天然胶原蛋白有更高的消化率，更有助于人体内吸收。

胶原肽对胶原降解患者或此类疾病高风险人群益处最大，除了衰老性骨和软骨流失之外，甚至还包括剧烈体力活动、关节冲击、超重、激素变化、创伤、烧伤、侵袭性癌症治疗以及皮肤和牙齿植入。

本研究旨在对食用胶原蛋白肽对皮肤和骨相关变化的有益影响进行文献综述。本研究选择了2000年至2022年发表的研究，包括所有在临床试验或实验方案中评估胶原蛋白（天然或水解）补充效果的研究，而不添加任何其他营养素或物质。

【胶原蛋白的结构和表征】

胶原蛋白占哺乳动物体内总蛋白量的25%~35%。迄今已发现有29种类型的胶原。胶原蛋白分布于人体的骨骼、肌腱、韧带、头发、皮肤和肌肉中。胶原蛋白中，I型、II型和III型占到人体总胶原的80%~90%，I型在皮肤中最丰富（80%）。II型胶原在软骨细胞外基质的形成中占主导地位（90-95%）。其他类型的胶原（I、IV、V、VI、IX和XI）有助于II型胶原原纤维网络的形成和稳定。胶原结构的特征包括分子中的氨基酸序列和共价结构、氨基酸侧链通过羟基化、糖基化和交联进行的转录后修饰。胶原分子具有三重性质，允许α原链的组合。三螺旋结构是胶原的常见特征，该结构的发生率从I型胶原的96%到XII型胶原的10%不等。单一类型的胶原可以具有多种异构体和具有多个α链的超分子结构，例如I型胶原主要是两个α1链和一个α2链的异三聚体，但也可以是三个α1链的同型三聚体。II型、III型和VII型仅为同型三聚体，而IV型有六个不同的α链可用于组合和生产几种异构体。除了三螺旋结构，胶原家族还有两个共同的特征，即氨基酸[Gly-X-Y]n的重复。如下图所示，氨基酸脯氨酸及其羟基化形式（羟基脯氨酸）占据X和Y位置。

【胶原蛋白的消化吸收】

胶原蛋白在胃肠道中消化时，会在小肠中释放氨基酸和肽被吸收，这与作为食物或食物补充剂的其他种类蛋白质类似。消化的第一步是胶原蛋白聚合结构降解并形成肽，包括二肽、三肽、游离氨基酸。在摄入的成分到达血液之前，它们会面临许多障碍，如酶降解和对膜转运蛋白的亲和力。在消化过程中，胰蛋白酶和肽酶等存在于小肠中的几种蛋白酶会参与蛋白质聚合结构的降解。氨基酸和肽在肠道中的生物可接受性、吸收率和在血液中的有效性决定了它们在调节靶组织代谢过程中的生物可利用性。

蛋白质消化会产生大量的短链肽（二肽和三肽），这些肽被PEPT1肽基载体蛋白完整地吸收。肽转运是对映体选择性的，涉及中性、单价或多价电荷肽的可变质子底物化学计量学。多年来学界一直认为只有氨基酸、二肽和三肽可在肠道中被吸收。然而，有相关研究显示不同分子量颗粒的肠道通透性模式不同，寡肽也可以通过被动扩散跨细胞连接被吸收。

【口服水解胶原蛋白治疗皮肤改变】

皮肤是人体最大的器官，是人体和外界环境之间的主要屏障。胶原蛋白、弹性蛋白和透明质酸是皮肤的主要成分，维持着皮肤组织结构和水合作用。皮肤胶原蛋白主要由成纤维细胞产生，成纤维细胞会产生胶原纤维、弹性纤维和蛋白聚糖，这是组成真皮细胞外基质的三种成分。这种细胞外基质富含胶原蛋白，可构建和修复皮肤结构。除了负责皮肤的强度和弹性之外，胶原蛋白还是真皮中最丰富的结缔组织。

然而，内部和外部因素的持续影响会促进人体衰老过程。有些因素暴露会导致皮肤功能的损伤或丧失。太阳和紫外线辐射、空气污染、烟草烟雾、营养不良、使用化妆品等即是此类外部或环境因素；不同群体和同一个体不同解剖部位由于遗传决定因素不同，亦会发生内在变化。

Fensk认为，在皮肤的不同层次，内在的老化会导致结构和功能的变化，使皮肤变薄，从而降低其保护屏障功能。此外，Rittié和Fisher认为，I型胶原蛋白作为皮肤中最丰富的结构蛋白，其结构变化是人类皮肤老化和光老化的标志，导致皱纹的形成。老化会导致皮肤中胶原蛋白束的数量及其合成的减少。Lupu等人还认为，这些变化可能会使皮肤松弛、脆弱和干燥。老化还会干扰伤口愈合、沉着皮肤色素、影响血管系统和免疫力。

下表显示了口服水解胶原蛋白补充剂对皮肤变化的有益影响。根据相关研究，水解胶原蛋白在真皮中具有双重作用机制——要么提供氨基酸，用于合成内源性胶原蛋白和弹性蛋白纤维；要么通过生物活性肽结合成纤维细胞膜受体，刺激产生新胶原蛋白、弹性蛋白和透明质酸。

Choi等人在系统综述中评估了11项随机临床试验，表明口服水解胶原补充剂增加了皮肤弹性、水合作用和胶原蛋白密度，改善了伤口愈合，并保护皮肤免受老化。Barati等人在系统综述中评估了10项随机临床试验，并认为摄入胶原蛋白可维持皮肤对内源性胶原蛋白的免疫应答，从而改善皮肤健康的临床表现。其机制要么是增加细胞外基质的合成，要么是促进调节性T细胞和2型巨噬细胞的相互作用。De Miranda在他们的系统综述和荟萃分析中对19项研究（1124例患者）的研究表明，在服用胶原蛋白60~90天后，皮肤弹性和密度增加，面部皱纹减少。

然而，笔者观察到研究之间存在很大的异质性，特别是在使用胶原蛋白的类型、治疗时间和剂量差异较大。因为所有研究都在其临床试验和实验方案中使用水解胶原或肽，所以皮肤变化的结果与口服生物活性胶原肽有关。尽管近年来男性对美妆领域的兴趣有所增加，但所有研究都只对女性进行，主要是30~60岁，治疗时间（8~12周）和给药剂量（1~10克/天）有所不同。因此，尽管有证据表明食用水解胶原蛋白有助于最大限度地减少皮肤变化，但没有研究提供随访结果，或者长期食用胶原蛋白是否存在任何营养或生理损害，这些问题仍然悬而未决。

【口服补充水解胶原蛋白治疗骨改变】

骨关节组织中胶原流失是一种多因素参与的生理现象，与衰老、激素水平、肥胖、炎症过程、机械性超负荷和关节损伤等因素有关。体力活动被认为可以改变胶原流失和许多其他合并症的可改变的保护因素。然而，接触、冲击、重复劳损和关节超负荷等体育锻炼固有的因素也增加了活跃个体关节损伤的机会。

关节可受多种疾病的影响，其中最常见的是骨关节炎，可表现为软骨缓慢和逐渐退化以及关节间隙变窄。这种情况可持续数十年，主要症状为疼痛和关节功能的进行性丧失。关节不适通常与疼痛相关，会降低身体活动度与日常生活能力，直接影响个体的生活质量，髋关节、膝关节和下背部的骨关节炎尤甚。一般来说，关节损伤会导致结缔组织中的微病变，并降低成纤维细胞合成新组织的能力，从而导致更新率不足（分解代谢过程优于合成代谢过程），并导致组织基质变性。这种不足以及关节功能应力可诱发炎症反应，进而恶化，最终演变为关节功能的不可逆丧失。

胶原蛋白的氨基酸组成相当于人体结缔组织的氨基酸组成。软骨主要由细胞外基质组成，这是一种蛋白质网络（如II型胶原蛋白）。细胞外基质可与透明质酸和硫酸软骨素等多糖相互作用，这些多糖都是由软骨细胞合成和分泌的。在健康关节的正常软骨修复（代谢）过程中，细胞外基质的产生速率与其降解速率相平衡，确保通过持续软骨修复实现稳态。

Ⅱ型胶原C-末端交联端肽（CTX-II）是软骨降解的主要生物标志物之一。CTX-Ⅱ水平在关节疾病患者中较高，但在剧烈运动、高强度活动、绝经后女性和超重/肥胖者中也较高。

Ruff等人发现，用0.5g来自蛋壳膜的水解胶原处理可显著降低CTX-II水平。此外，摄入水解胶原可降低肌肉损伤、炎症和凋亡的生物标志物水平。然而，Konig等人和Clifford等人发现，水解胶原处理后CTX-I和B-CTX水平保持不变。尽管如此，支持摄入水解胶原蛋白可减轻关节疼痛的证据一直在增加。疼痛减轻研究的普及主要与视觉疼痛量表的易应用和低成本使用有关，并且其自我评价结果与专家评估的结果相似。

大多数介入性临床研究显示，与对照组相比，治疗组疼痛明显减轻，关节活动度改善，且都为即时改善，有利于关节稳定与恢复。疼痛感知可被促炎细胞因子过度激活。此外，肌肉损伤的减少证实了食用水解胶原蛋白会促进肌肉恢复。

学界一直以来都认为延迟发作性肌肉酸痛是由肌源性因素导致的。但现在研究者对其他肌肉外结缔组织成分损伤在延迟发作性肌肉酸痛中的作用越来越感兴趣。这些组织成分包括细胞外基质、基底层、I、III、IV和VI型胶原、蛋白聚糖/糖胺聚糖、肌肉层和肌腱等。肌肉骨骼疼痛限制了重复活动表现，限制活动范围，降低力量产生。

缓解疼痛、增加关节功能能力，可以改善功能指数。几种胶原干预模型显示西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC index）和其他指数显著降低。胶原蛋白的摄入也对整个骨关节结构产生积极影响。人类和动物研究观察到骨密度、骨量和软骨体积增加，以及软骨细胞数量的增加。生长期的胶原蛋白摄入有助于骨形成，提高肌肉质量、力量和运动控制。

尽管服用胶原蛋白有明显的益处，但研究发现使用的胶原蛋白类型、剂量和最佳服用时间等方面的差异需进一步讨论。这些实验方案的差异（目标人群、性别、剂量、治疗持续时间、有无改变）导致观察结果缺乏一致性。仍然需要进一步研究其作用机制。因此，考虑到摄入胶原蛋白对关节疾病的积极影响以及各种干预方案，未来的临床研究应更好地制定相应指南，给出最佳服用剂量、胶原蛋白类型和干预持续时间。

【结论】

胶原蛋白的流失会受到遗传因素等内在因素的影响，也会受到营养、日晒、红外线辐射、可见光、空气污染和剧烈的体力活动等外在因素的影响。骨关节组织和皮肤中胶原蛋白的流失与衰老、激素水平、肥胖、炎症过程和关节损伤等因素有关。文献表明，补充胶原蛋白有益于治疗皮肤改变、减少皱纹、增加皮肤弹性、水合作用、紧致度和亮度、增加胶原蛋白合成密度。在骨改变的治疗中使用胶原蛋白可增加骨强度、密度和矿物质质量、减少细胞外基质降解、抑制炎症细胞因子、改善关节稳定性、功能能力、活动度和肌肉恢复能力、减轻疼痛、降低关节软骨退化标志物水平。这些结果显示了从食品工业副产品中提取的胶原蛋白具有一定的经济和保健潜力。未来的研究应解决信号通路方面的机制，并从完整的胶原蛋白中获得生物活性肽用于健康促进。

* 参考文献见原文

▌论文标题：

Collagen supplementation in skin and orthopedic diseases: A review of the literature

▌论文网址：

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(23)02168-0

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e14961

阅读原文