CSA&TISC 2023 | 胡波教授重磅盘点脑出血临床研究新进展

脑出血占卒中总人数的23.8%，具有发病率高、病死率高、致残率高及复发率高等特点，社会负担极重，严重危害我国人民的生命健康。

6月23日，在“中国卒中学会第九届学术年会暨天坛脑血管病会议2023（CSA&TISC 2023）”「出血性卒中」论坛上，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的胡波教授对“脑出血的临床研究进展”进行了综述汇报，以期为脑出血诊疗找到新突破口。

血肿清还是不清？为何难以阻止脑出血病情恶化？这些问题都源自临床缺乏判断预后的预警模型以及理想的干预策略。

脑出血起病凶猛、进展迅速，其病理过程主要围绕两方面：一是快速占位效应（血肿及血肿扩大）；二是血液中的相关成分以及压力感受器变化引起的免疫级联反应。这些过程就像“多米诺骨牌”，一旦触发就很难控制其进展，这导致针对某个单一靶点的治疗药物难以发挥有效性。因此，寻求如何早期干预血肿及血肿周边水肿、抑制免疫级联反应一直是临床研究热点。

脑出血临床干预研究现状

减少血肿体积：包括手术治疗（ICES、STICH I/II等研究）、微创治疗（CLEAR III、MISTIE等研究）、止血治疗（FAST Trial、TICH I/II等研究）。目前外科治疗存在异质性，需要关注血肿位置及手术时间，进一步筛选手术受益人群。

外科血肿清除及止血相关研究

控制危险因素：包括降压治疗（ENOS、INTERACT II、ATACH II、ICH ADAPT等研究）、降糖治疗（GIST-UK、SAMURAI-ICH等研究）等。研究提示血压变异性与预后密切相关，血管个体差异值得关注。

急性脑出血降压治疗相关研究

减轻继发损伤：包括铁清除治疗（DFO in ICH、I-DEF等研究）、免疫治疗（ACE-ICH、Minocycline in ICH等研究）等。铁清除剂和免疫治疗可能改善脑出血患者预后，但由于一些研究样本量不大，临床获益并不突出。免疫治疗作为一个很重要的研究方向，需要做更多的深入研究来探索不同患者适用哪些免疫抑制剂。

铁清除、免疫治疗等相关研究

而最新的INTERACT 3研究采用组合性管理方式，干预措施在维度上进行了拓展，包括早期强化降压治疗（降压目标为收缩压130-140mmHg）、血糖控制（控制目标为非糖尿病患者6.1-7.8mmol/L，糖尿病患者7.8-10.0mmol/L）、体温控制（控制目标为＜37.5℃）、抗凝治疗（逆转目标为INR 1.5）等，结果显示组合性管理可改善脑出血患者6个月不良功能预后，提高患者7天内出院的可能性，并减少严重不良事件的发生率。INTERACT 3研究纳入的患者更为广泛，其中多数患者有大血肿或需要早期手术干预，病情较重；既往研究中往往采用3个月的mRS评分作为终点结局，而INTERACT 3研究将延长至6个月时评估mRS量表作为主要结局，仍获得提高患者生存率和生活质量的结果。所以组合管理干预方式为未来临床研究不断突破单一维度干预的思想局限性奠定了基础。

综合来看，上述很多研究在结局上未能如愿以偿。这可能与研究做的过于粗放有关，例如入组标准不够明确、缺乏病理过程的精准评价等。

脑出血损伤机制与干预评价研究

SIGNALS评分

胡波教授团队开发了一个新的脑出血早期神经功能恶化预测模型——SIGNALS评分。研究人员分析了来自我国多中心脑出血队列CHEERY的数据，采用多变量逻辑回归分析，确定了与ICH后90天功能依赖性相关的因素，建立SIGNALS评分系统，并在6000多人的队列里进行验证。SIGNALS评分共纳入血肿部位、血肿大小、性别、NIHSS评分、年龄、白细胞、空腹血糖多项预测指标，总分8分。进一步对SIGNALS评分进行验证发现：与既往评分系统（ICH socre、ICH-GSmEDICH）比较，SIGNALS评分系统具有良好的辨别力和校正能力。与预测ICH后神经功能恶化（ND）的其他单一变量相比，SIGNALS评分系统也具有更高的敏感性和特异性。简而言之，SIGNALS评分系统是一种可靠的预测脑出血后住院期间ND的工具，具有良好的校准和辨别能力，而预测脑出血患者的早期ND有助于对脑出血进行风险分层和及时临床决策，患者和医生均可受益。

ADVISING评分

反映机体各系统应答猛烈程度对患者的预后和死亡可能非常重要，因此胡波教授团队进一步在队列里建立了多系统损伤和反应的脑出血预后预测模型——ADVISING评分。该系统采用多变量逻辑回归分析，确定了与90天不良预后（mRS≥3）相关的因素。ADVISING评分系统共纳入年龄、深部位置、血肿体积、NIHSS评分、AST、INR、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、空腹血糖（FBG）、肾小球滤过率 (GFR) 9项指标，总分12分。与其他五个ICH评分系统（ICH Score、MICH、ICHOP、ICH-GS、ICH-FOS）相比，ADVISING评分系统表现出更好的辨别能力，是预测脑出血后90天不良预后的可靠工具。

其他脑出血相关研究进展

①复发性脑出血的临床和预后特征：与首发性脑出血相比，复发性脑出血与年龄较大、缺血性心脏病、缺血性卒中、高血压和高脂血症显著相关。胡波教授团队经研究发现，在调整潜在的竞争性风险因素后，复发性脑出血是3个月死亡和功能依赖的独立风险因素。

②降压治疗：院前降压治疗与ICH死亡率降低相关，采用院前降压治疗患者在出院时、30天、90天时全因死亡率更低，但在一定程度上依赖于血肿体积。提示应积极降压，这与INTERACT 3的研究结论相一致。

③应激性高血糖（SIH）：是脑出血后肺部感染和死亡的预测因子。脑出血患者高血糖可继发于先前存在的糖尿病或SIH。SIH或先前存在的糖尿病是否与ICH结局相关？泊松回归分析显示：调整混杂变量后（年龄、性别、发病至入院时间、幕下出血、脑室出血、GCS和手术干预）后，入院SIH与肺部感染风险增加、30天和90天不良结局以及30天死亡独立相关，而非糖尿病。这提示我们对SIH要有风险意识。

④血肿扩大：包括脑出血影像预警模型、脑出血平扫CT标记物与血肿扩大和功能预后研究等。在对原发性脑出血患者的研究中，预测血肿扩大方面，岛征表现出更高的准确度，是比卫星征的更好的影像学标志物；同时提出脑室出血扩大的新概念，证明脑室出血扩大是脑出血患者死亡和功能预后不良的独立预测因子，调整了潜在的混杂因素后，脑室出血扩大与不良预后之间的关联仍然显著。

⑤脑出血遗传易感基因：对脑出血位置分布和预后的遗传变异相关性进行了汇总后发现，APOE、GPX1、CR1、ITGAV、PRKCH和12g21.1的变异与脑叶出血（LICH）相关；ACE、COL4A2、1g22、TIMP1、TIMP2、MMP2、MMP9和TNF变异与深部出血（DICH）相关；APOE、VWF、17p12、HP、CFH、IL6ST和COL4A1变异与脑出血结局相关。另外，研究分析了ICH后脑血肿扩大、血肿周边脑水肿和不良预后的分子基础，对ICH患者发病后24小时内血肿周围脑组织进行转录组测序后发现，ICH可诱导MMP9、CR1、ACE的表达显著上调，特别是MMP9表达的上升。

⑥血肿吸收机制探索: 新靶点FKN。多项研究发现脑出血患者血清FKN浓度与血肿体积和预后存在密切关联，胡波教授团队在小鼠脑出血模型中筛选并验证了血肿周围FKN/CX3CR1的表达增加，FKN可通过PPAR-γ增加小胶质细胞CD163和HO-1的表达，增强小胶质细胞的红细胞吞功能，促进ICH后的血肿吸收。提示FKN是改善血肿吸收的潜在治疗靶点，未来探索相关鸡尾酒疗法是一个重要方向。

原标题：《CSA&TISC 2023 | 胡波教授重磅盘点脑出血临床研究新进展》

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