跨国药企争夺血友病赛道，诺和诺德3期临床数据不敌辉瑞

·诺和诺德的Concizumab使血友病A患者的出血减少了86%，血友病B患者的出血减少了79%。辉瑞的Marstacimab能使患者年出血率降低92%。

·6月28日，辉瑞宣布其在研基因疗法fidanacogene elaparvovec上市申请已获得美国食品药品监督管理局受理，单剂量的治疗使试验参与者年出血率平均降低71%。

当地时间6月26日，丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）在第24届国际血栓与止血学会年会（ISTH）上公布了其血友病疗法康赛珠单抗（Concizumab）的3期临床试验数据（explorer8）：该试验纳入了148名没有使用抑制剂的血友病患者，结果显示该疗法使血友病A患者的自发性和创伤性出血减少了86%，血友病B患者的自发性和创伤性出血减少了79%。

康赛珠单抗是一种抗组织因子途径抑制剂（TFPI）抗体。TFPI是控制凝血启动阶段的一种抗凝蛋白，通过抑制凝血因子VIIa-组织因子-凝血因子Xa（FVIIa-TF-FXa）复合物的生成削弱外源性凝血途径。

在抗TFPI药物赛道上，美国辉瑞（PFE.US）公司似乎领先一步。5月31日，辉瑞宣布其治疗血友病A和血友病B的马塔西单抗（Marstacimab）3期临床试验达到主要终点，与按需静脉注射凝血因子相比，马塔西单抗能使患者年出血率（ABR）降低92%，与预防性接受凝血因子治疗相比，马塔西单抗能使患者年出血率降低35%。

但诺和诺德罕见病医疗事务副总裁亨里克·贾洛夫（Henrik Jarlov）在媒体吹风会上坚称，目前还没有头对头的数据可以真正比较大型制药公司竞争对手的血友病疗法数据。在接受行业媒体Fierce Biotech采访时，贾洛夫表示：“我们只看到了马塔西单抗的高级数据，我想等到我们看到了完整的数据集，科学界才能决定治疗方案。”

血友病是一类X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要分为两大类：血友病A（也称为甲型血友病）和血友病B（也称为乙型血友病），分别因凝血因子VIII（FVIII，Factor VIII）或凝血因子IX（FIX，Factor IX）基因突变导致凝血因子的缺乏而引起。

全球血友病患者数量大概在70万，中国有14万患者。血友病A在男性婴儿中的发病率约为1/5000，是血友病B的4-5倍。血友病重症患者血浆相应凝血因子含量小于正常人的1%，会频繁发生自发性出血，如关节内出血、软组织血肿、腹腔出血和脑出血等，最终导致严重的关节病、慢性疼痛，显著影响患者生活质量与寿命。

诺和诺德与辉瑞的抗TFPI药物之争

去年，诺和诺德发布了康赛珠单抗explorer7试验（免疫系统对凝血因子的反应）的数据，该试验随机分配了133名年龄≥12岁的男性，每天用注射康赛珠单抗进行预防或不采取预防措施，接受康赛珠单抗治疗的患者组平均年出血率为1.7，没有预防的患者为11.8，实验性治疗的总体中位年出血率为0，没有预防则为9.8。诺和诺德补充说，63.6%的接受了康赛珠单抗治疗的参与者没有出血，没有预防的参与者中这一数字为10.5%。

在最新的数据中，接受康赛珠单抗治疗的血友病A患者年平均出血率为2.7，无预防的约为19.3，接受康赛珠单抗治疗的血友病B患者年平均出血率为3.1，无预防的则为14.8。

但在与过往血友病预防疗法相比的非劣效性上，康赛珠单抗在数据上表现出不足。这在血友病A患者中最为明显，接受康赛珠单抗治疗的血友病A患者平均年ABR为5.1，而接受另一种预防治疗的患者仅为3.7。类似的问题也反映在血友病B患者中，接受康赛珠单抗治疗的血友病B患者平均年出血率为5.4，而接受另一种预防治疗的则为3.1。然而，辉瑞的马塔西单抗在非劣效性上明确优于另一种预防治疗。

研究调查员安东尼·陈（Anthony Chan）将这种差异归咎于血友病A和血友病B队列中的三名患者，他们的出血水平显著增加。他指出，年出血率的中位数是一个更好的衡量标准，因为它“不太容易出现异常值”。事实上，根据这一标准，接受康赛珠单抗治疗的血友病A患者出血率持平，接受康赛珠单抗治疗的血友病B患者的出血率略低。

安全性方面，诺和诺德表示，康赛珠单抗的安全性和耐受性在预期范围内。总体而言，发生了104起不良事件，其中14起是严重的不良事件，其中一例是死亡，与腹内出血相关。2020年3月，3例患者发生了非致死性血栓事件，诺和诺德暂停了2项III期研究（explorer7和8）和1项II期研究（explorer5），临床搁置在5个月后被取消，后来没有再出现更多的血栓事件。

如果进展顺利，未来诺和诺德似乎将与辉瑞展开激烈竞争。诺和诺德方面认为，康赛珠单抗的给药方式是皮下给药，患者能够在家中使用笔式注射器式设备，这是一种好处。“关于康赛珠单抗，值得牢记的事实之一是，explorer8研究表明了设备的好处和患者治疗负担的减轻。我们没有分享有关减少血友病患者（疾病）负担的完整数据，但有明显的影响。”贾洛夫说。

在监管方面，加拿大卫生部的医疗产品和食品管理局（HPFB）已经为康赛珠单抗开了绿灯，美国食品药品监督管理局（FDA）要求诺和诺德提供有关剂量的更多信息。辉瑞的马塔西单抗已经获得了FDA的快速通道认定，并且已经在中国获批开展临床试验。

前有艾美赛珠单抗，后有基因疗法

诺和诺德对康赛珠单抗的期望是成为瑞士跨国药企罗氏制药（RHHBY.US）艾美赛珠单抗（Emicizumab，商品名Hemlibra）的竞争对手。在HAVEN3研究中，每周或每两周接受艾美赛珠单抗治疗的12岁及以上血友病成人和青少年，与未接受预防的人相比，出血分别减少96%和97%。

在HAVEN4研究中，每四周接受艾美赛珠单抗预防治疗的12岁或以上患者的中位年出血率（ABR）为0.0，其中有56.1％的人经历了零出血，90.2％的人经历了三次或更少的出血。

2018年4月，FDA批准艾美赛珠单抗上市，用于预防或减少患有血友病A的成人和儿童患者（新生儿及以上）的出血频率。2018年底，艾美赛珠单抗在中国获批上市，商品名为“舒友立乐”。

但对于患者来说，药价阻挡了可及性。艾美赛珠单抗在美国的定价为第一年48.2万美元，此后每年44.8万美元，相当于每年约300万元人民币。在中国，艾美赛珠单抗的价格为30毫克8100元，60毫克16200元，体重60公斤的患者年治疗费用可达120万元。

罗氏2023Q1财报显示，艾美赛珠单抗销售额排名第三，为10.34亿瑞士法郎（折合人民币约11.3亿元），同比增长24%。

在血友病治疗领域，基因治疗被认为是目前最前沿的疗法。2022年8月和11月，针对血友病A和血友病B的两款基因疗法先后面世。后者一针350万美元，刷新全球最贵药物纪录。

针对血友病A的基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）由美国药企BioMarin Pharmaceutical公司研发，用于治疗无FVIII 因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。支持其上市的研究数据显示，使用6x1013 vg/kg队列的6位患者治疗三年后的平均年化出血率从此前的16.3降至0.7，降幅达到96%，中位年化出血率从入组前的16.5降至0，发生出血事件的患者降低了86%。

针对血友病B的基因疗法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）由荷兰UniQure公司与美国CSL Behring公司合作研发，用于治疗血友病B成人患者。研究显示，Hemgenix将患者的年出血率降低了54%。

辉瑞也有两款在研的血友病基因疗法：fidanacogene elaparvovec和giroctocogene fitelparvovec，分别用于血友病B和血友病A。

6月28日，辉瑞宣布FDA已经受理fidanacogene elaparvovec的上市申请，同时，其欧洲上市申请也已获得受理。2022年底，辉瑞公布的3期临床试验结果显示，单剂量的fidanacogene elaparvovec治疗使参与者的年出血率平均降低了 71%。