出海遇阻：百济神州“下一代癌症免疫疗法”遭诺华“退货”

· 跨国药企在TIGIT抑制剂开发上几度折戟沉沙，百济神州欧司珀利单抗3期临床试验能否成功仍存悬念，此时跨国药企诺华突然选择放弃该药海外开发、生产和商业化权益，为其开发前景蒙上一层阴影。

作为中国本土创新性药企龙头之一的百济神州有限公司（BeiGene），成立于2010年，是全球首家在纳斯达克、港交所与上交所科创板三地上市的生物科技公司。视觉中国 资料图

曾经被寄予“下一代癌症免疫疗法”希望的TIGIT抑制剂，临床试验可以用“九死一生”来形容。而今，中国创新药“一哥”百济神州的欧司珀利单抗“出海”之路陡然生变，令国产TIGIT抑制剂“领头羊”的开发前景蒙上一层阴影。

北京时间7月11日晚间，百济神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）发布公告称，7月10日，基于战略和财务考量，其全资间接子公司 BeiGene Switzerland GmbH（以下简称“百济神州瑞士”）与跨国药企诺华制药（Novartis Pharma AG）协商一致，签署了一份《共同终止和释放协议》，协议即日生效，诺华不再享有在若干国家和地区获得开发、生产和商业化公司在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗 （ociperlimab）独家许可的选择权，百济神州瑞士从而重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。

公开资料显示，双方于2021年12月19日签订了有关欧司珀利单抗海外权益转让的《选择权、合作和许可协议》，该选择权许可区域包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本，为此，诺华制药将向百济神州瑞士支付3亿美元的首付款。

百济神州上述公告表示，此次终止协议不会影响百济神州瑞士前期已从诺华收到的3亿美元的现金首付款，亦不会对公司的财务状况和经营状况产生重大不利影响。不过，当地时间7月11日上午，美股一开盘，百济神州股价即下跌5.15%。

原本诺华制药若在限定期限内行使选择权，百济神州瑞士有资格根据协议约定获得6亿或7亿美元的额外付款。而实现监管批准里程碑和销售里程碑的相应最高付款额分别为7.45亿美元和11.5亿美元。

根据上述公告，百济神州瑞士将继续推进欧司珀利单抗与百济神州自研的抗PD-1抗体替雷利珠单抗（商品名：百泽安）联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。

此外，由于治疗方式发生变化，公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与阿斯利康研发的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（商品名：英飞凡）在治疗同步放化疗（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301试验。

公开资料显示，欧司珀利单抗多项2期临床试验数据将在今年内公布。2022年公布的一项1b期临床数据显示，接受欧司珀利单抗联合PD-1治疗的39名PD-L1阳性的转移性NSCLC患者，28.1周随访后，总客观缓解率（ORR）为53.8%，横向对比明显优于该赛道“领头羊”罗氏tiragolumab（替瑞利尤单抗）此前的临床数据。

欧司珀利单抗是百济神州瑞士自主研发的一款TIGIT抑制剂。TIGIT曾被视为继PD-1/PD-L1之后最有希望的免疫检查点之一。抑制TIGIT靶点为从免疫抑制肿瘤微环境中拯救免疫细胞（例如T细胞、NK细胞和树突状细胞）提供了潜在的作用机制，以诱导有效的抗肿瘤免疫应答。TIGIT通路被认为可与PD-1协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞，并增强对抗PD-1疗法的抵抗力。

罗氏、吉利德、默沙东、百时美施贵宝等跨国药企巨头纷纷入局，却未曾料到前路坎坷。罗氏在晚期肺癌适应症早期探索性临床中最先验证了其TIGIT抑制剂tiragolumab单药治疗无效，各药企转而开发TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂、化疗/放疗三联甚至四联的组合，试图抢救TIGIT靶点。

结果喜忧参半。罗氏“TIGIT+PD-L1”联用疗法，在治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌的2期临床试验中，展现了令人惊喜的疗效，却在3期临床试验中未能达到PFS（无进展生存期）终点。今年下半年，罗氏将宣布该试验的最终OS（总生存期）数据。此外，罗氏“TIGIT+PD-L1+化疗”三联治疗小细胞肺癌的3期临床试验也未能达到PFS主要终点。

其他巨头的临床试验结果更为尴尬。在经PD-（L）1治疗的非小细胞肺癌患者中，默沙东的“PD-1+TIGIT”联用疗法取得的客观缓解率（ORR）低于TIGIT抑制剂单药治疗。其开发的“PD-1+TIGIT”复方制剂联合化疗药多西他赛的效果，对于经免疫疗法和铂类双药化疗后进展的非小细胞肺癌患者，甚至没有赢过安慰剂。而另一癌症免疫治疗界巨头百时美施贵宝研发的TIGIT抑制剂，由于药物毒性过大，2期临床试验直接终止，目前该药已放弃开发。

这些结果都使得市场对于TIGIT抑制剂治疗非小细胞肺癌的信心不足，各药企开始转向其他癌种。相形之下，仍在继续开发非小细胞肺癌适应症的百济神州欧司珀利单抗，多少有点骑虎难下。

目前至少还有5项欧司珀利单联合替雷利珠单抗或其他疗法的2期临床试验正在全球和中国进行，适应症除了非小细胞肺癌外，还有局限期小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌、肝细胞癌等。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，百济神州还公布了欧司珀利单抗联合PD-1治疗 IV 期胃癌或胃食管交界性癌症的早期研究数据，mPFS（中位无进展生存期）达到8.2个月，是目前针对晚期胃癌的临床试验中最好的数据。

在今年6月的ASCO年会上，罗氏tiragolumab堪称“回光返照”，在一项针对肝细胞癌的1b/2期研究中，tiragolumab与目前肝癌一线疗法“PD-L1（阿替利珠单抗）+VEGF（阿替利珠单抗）”三药联用，效果显著优于后两者与安慰剂联用组。一时间，研发TIGIT抑制剂的创新药企股票大涨。然而，由于非小细胞肺癌领域的前车之鉴，很难不令人担忧这一成功结果能否在此后的大样本3期临床试验中维持。

百济神州手握市场领先的PD-1抑制剂和第二代BTK抑制剂，TIGIT抑制剂欧司珀利单抗也一直被公认为驱动公司未来增长的“三驾马车”之一。此次欧司珀利单抗“出海”遇阻，是百济神州近期的又一负面事件，今年6月，其BTK抑制剂泽布替尼被跨国药企艾伯维控告专利侵权，引发股价跳水。（详见澎湃科技报道：《中国创新药“出海标杆”遭遇“专利刺客”，百济神州不是唯一一家》）

截至7月11日晚21时，较今年股价的最高点，百济神州在A股、港股、美股市场股价跌幅分别约为47.16%、47.24%、121.55%。