闫燕团队Cell Host & Microbe Preview：微生物编码与癌症免疫治疗效果

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生命科学Life science

肠道微生物组在免疫治疗过程中的影响仍有很多未知。2023年4月Stein-Thoeringer博士等在Nature Medicine期刊发表题为“A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy”的研究成果，报道了B细胞淋巴瘤病人在接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗前抗生素服用情况对CAR-T细胞治疗效果的影响，该研究对揭示了肠道微生物在CAR-T细胞治疗疗效中的作用，具有重要的临床指导意义。近日，中国科学院上海巴斯德研究所闫燕研究员受邀Cell Press细胞出版社Cell Host & Microbe期刊撰写发表题为“The microbial code and cancer immunotherapy outcome”的Preview，对Nature Medicine相应研究成果进行亮点归纳点评，并结合团队目前研究为解析肠道微生物用于癌症免疫治疗的相关信息用于病人分层提供新思路。

图1 解析肠道微生物组在CAR-T细胞免疫治疗的总览图

肠道菌群的失衡与肠道屏障的破坏和多种疾病的发生显著相关。抗生素可促使菌群失调，并使得某些肠道共生菌表现出一些条件致病菌的潜在致病特征，从而影响宿主免疫微环境。越来越多的证据表明肠道菌群会影响癌症患者的免疫疗效，包括免疫检查点抑制剂治疗和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T therapy）。然而，肠道微生物组与CAR-T细胞疗效之间的因果关联仍有很多未知。该研究揭示了CAR-T免疫治疗患者的抗生素使用情况与疾病生存结局、肿瘤负荷及炎症相关，特别是服用高风险抗生素（即广谱抗生素）的病人呈现较高的疾病进展率，这一发现在德国和美国的跨地域的不同临床试验中呈一致性趋势。临床上大多数接受高风险抗生素治疗的患者处于促炎状态，从而较难有效的揭示肠道菌群与免疫之间的关联性。为了避免抗生素的干扰，作者根据患者抗生素的用药种类将患者进行分组，从而鉴定了经CAR-T免疫治疗患者肠道微生物特征与患者抗生素暴露风险组别之间的显著关联，包括高风险抗生素的使用情况降低了免疫响应较好的患者肠道中产丁酸盐菌属的相对丰度（如罗氏菌属）。进一步通过建立贝叶斯逻辑回归模型有效去除协变量（如抗生素）带来的混杂效应，揭示了基线期患者肠道共生菌群可用来预测CAR-T免疫治疗效果响应及存活率。并且证明了无论是所有患者或是未使用过高风险抗生素的患者的肠道菌群中毛螺菌属（Lachnospira pectinoschiza）物种丰度与CD3+T细胞数呈显著正相关，而真杆菌属（Blautia）与CD3+T细胞数呈负相关，阐明了肠道共生菌群在调节人体T细胞反应中的关键作用。该研究为基于肠道菌群用于预测经CAR-T细胞免疫治疗的B细胞淋巴瘤患者的免疫疗效及临床患者分层的精准治疗方案提供基础。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请本文的通讯作者闫燕研究员进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

您的团队出于什么原因撰写这篇Preview？

闫燕研究员：

我们团队在人体微生物宏基因组方向有长期的科研积累，目前课题组正在进行肠道菌群在肺癌免疫治疗方向的研究工作，此前团队受到了Cell Host & Microbe编辑邀请来撰写微生物组在免疫治疗领域的Preview，考虑到研究兴趣的高度一致性，就欣然答应了。目前，CD19-CAR-T细胞疗法已经极大推动了复发或难治性B细胞淋巴瘤的治疗。许多患者最初对该疗法有响应，但只有40%的患者可获得持久缓解。这项最新研究首次证实了微生物组与CAR-T免疫疗法响应之间潜在的因果关联。因此，在这篇Preview中，我们阐述了肠道共生菌群在免疫治疗过程中的重要作用，同时，我们希望未来在这个领域取得更大的突破。

CellPress：

您认为目前在探究微生物在癌症免疫治疗的作用方面有哪些难点？

闫燕研究员：

肿瘤免疫微环境是个复杂的微生态系统，并受到微环境中强大的选择筛选压力。肠道菌群作为微环境中的重要组成之一，其结构与功能与宿主免疫反应存在较大的个体间差异，而该异质性是否与患者在免疫治疗方面表现的异质性相关仍不明确。同时，我们可以在之前不被认为存在微生物的组织细胞中检测到微生物的存在，但这类微生物的功能特征仍有待探究。另外，受到遗传及环境暴露等因素的影响，微生物组与免疫疗效之间的因果机制仍有很多未知。阐述这三层面的问题为探究基于微生物为靶标的肿瘤检测及临床治疗起到至关重要的作用。

CellPress：

该研究有哪些重要的临床价值？您的团队未来在该领域有何进一步的研究计划？

闫燕研究员：

这项最新研究揭示了肠道菌群在免疫治疗中的潜在因果关联，结合患者的抗生素用药情况，可作为潜在的用于辅助免疫治疗的患者分层，有效预测或评估患者的免疫响应。肺癌是我国发病率及致死率最高的恶性肿瘤，特别是晚期肺癌患者整体五年生存率较低仅20%。针对这一难题，我们团队目前正在探究微生物组是如何影响经免疫治疗的肺癌患者的临床疗效，为开发基于微生物组用于免疫治疗患者分层的精准治疗方案提供基础。

作者介绍闫燕

研究员

闫燕，中国科学院上海巴斯德研究所研究员、课题组组长、博士生导师。2016年毕业于荷兰莱顿大学，获微生物生态学博士学位。2017年在美国哈佛大学公共卫生学院从事博士后研究，参与微生物组学计划（Human Microbiome Projects）相关工作。2022年7月全职受聘中科院上海巴斯德研究所建立实验室。2022年底入选上海市高层次海外人才计划、中国科学院引进人才计划、 中国科学院上海分院青年英才培育计划。以第一作者或通讯作者在Cell & Host Microbe, Genome Medicine, ISME Journal等期刊发表论文20余篇。曾荣获美国Charles A. King科研基金，担任iMeta青年编委，Nutrition & Metabolism副主编。课题组致力于通过生物信息学及分子生物学手段，探究环境因素与微生物组介导的关键调控因子，及其在肿瘤发病及治疗中的作用。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社

旗下期刊Cell Host & Microbe上

▌论文标题：

The microbial code and cancer immunotherapy outcome

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00255-X

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.06.004

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