追问｜一次注射半年有效的降压药能否带来新变革

· “Zilebesiran最大的特点就在于‘一次给药，管用半年’。这大大提高了药物依从性，假设有一个患者50岁患上高血压，他可能要吃30-40年的降压药，一共是1万片左右，而注射此药物则只需打80针，这对患者心理也是某种安慰。”

降压药或将迎来新变革？

7月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了靶向血管紧张素原的小干扰RNA（siRNA）药物——Zilebesiran治疗高血压的1期试验结果，其显示这种新方法不仅是安全的，而且仅皮下注射一次，便可维持长达半年的长期降压效果。

近日，澎湃科技采访了复旦大学附属华山医院心内科李勇教授，和深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）心内科主任陈海波。两位专家表示，现有的高血压药物已经较为成熟，但在增强药物依从性、药效，以及减少副作用方面还有待提高。

Zilebesiran最大的特点就在于“一次给药，管用半年”。李勇表示：“这大大提高了药物依从性，假设有一个患者50岁患上高血压，他可能要吃30-40年的降压药，一共是1万片左右，而注射此药物则只需打80针，这对患者心理也是某种安慰。”

但面临激烈的高血压市场竞争，此药是否会带来降压治疗的一次变革，两位专家均认为还有待讨论。

陈海波认为，权威的《新英格兰医学杂志》发表的文章要高度重视，但该研究的样本量小，只有107名患者入组，而且观察时间短，仅有24周，而临床医学看重成熟稳定的结果，因此还需要长时间观察研究。

李勇表示，若此类药（小干扰RNA药物，siRNA）能成功控制血压，就有可能对治疗糖尿病、动脉粥样硬化、肾脏功能衰竭等其他需要终身服药的慢性病产生非常明显的作用，所以这是一个窗口，如果后续研究一直顺利，此类药物未来的应用场景将会非常广阔。

Zilebesiran也面临着现实“压力”。“因为如前所述，现在的高血压市场已经非常成熟了，如果此药想要成功上市，它需要在药效、安全性、经济性上都胜过现有降压药，目前来看，因为它的药物递送系统属于国际专利，药物前期投入也较大，这款药物的价格应该不会很便宜。”李勇说道。

【对话】

澎湃科技：现有降压药的缺点是什么？

李勇（复旦大学附属华山医院心内科教授）：其实总体来看现在的降压药市场已经非常成熟了，价格也很便宜，主要的问题在于药物的依从性和药效还可以进一步提高。目前中国只有三分之一的服用降压药患者能将血压控制在140/90mmHg。像美国、欧洲等地要求更严格，80岁以下的病人要将血压控制在130/80mmHg，就可能导致患者需要服用的药物增多，进而导致不同药物间互相“打架”。另一方面，由于现在的高血压药药效还没有非常好，大多需要每日服用，而有些患者可能吃一段时间药后发现血压控制的还不错，或者嫌麻烦，会主动停药，这会造成血压忽高忽低，反而增加心肌梗死和脑卒中的风险。

陈海波（深圳市第二人民医院心内科主任）：常言道：是药三分毒。比如说最常用的ACEI类（血管紧张素转换酶抑制剂）降压药，不少患者吃药后有干咳副作用。还有的降压药，对老年男性患者前列腺增生有好处，但服用后容易出现体位性低血压，出现跌倒的情况，这是非常危险的并发症。

就像李勇教授说的，现在的降压药需要每天服药，而且要长期，甚至几十年用药，很多患者不能坚持，而停用后血压会上升，严重情况下，可能出现脑卒中和心脏病发作。

澎湃科技：Zilebesiran药物降压的作用机制是什么？

李勇：其中，血管紧张素原是血管紧张素的唯一前体。Zilebesiran是一种与N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合的、经过多种化学修饰的siRNA（小干扰RNA药物），以皮下注射方式给药。GalNAc能与肝细胞表面特异表达的脱唾液酸糖蛋白受体以高亲和力结合，从而实现精准的肝细胞递送，而化学修饰技术让Zilebesiran得以在肝细胞内稳定存在，Zilebesiran药物再通过反义结合肝细胞内的血管紧张素原mRNA，从而达到抑制肝细胞合成血管紧张素原的作用，血管紧张素原的生成被抑制，血管紧张素也会减少，药物也就达到了长期稳定降压的作用。

澎湃科技：与其他药物相比，此药的特点是什么？

李勇：目前来看此药的安全性、依从性和药效稳定性较好。其实此前医学界一直想研发出高血压疫苗，但是由于存在不良反应和安全隐患，所以一直未成功。而研究显示，Zilebesiran不需要每天吃药，只需要单次皮下注射，便可维持长达半年的长期降压效果。

澎湃科技：这是否意味着未来高血压药将迎来一次变革？

陈海波：《新英格兰医学杂志》影响因子非常高，2022-2023年度是176分，在该权威期刊发表的文章要高度重视。但是临床医学看重成熟稳定的结果，需要长时间观察研究，所以对于降压治疗是否迎来变革这个问题，只有时间能回答我们，让我们拭目以待！

李勇：这毫无疑问是一个了不起的突破，因为假设有一个患者50岁患上高血压，他可能要吃30-40年的降压药，一共是1万片左右，而注射此药物则只需打80针，这对患者心理也是某种安慰。而且此类药（小干扰RNA药物）如果能成功控制血压，就有可能对治疗糖尿病、动脉粥样硬化、肾脏功能衰竭等其他需要终身服药的慢性病产生非常明显的作用，所以这是一个窗口，如果后续的研究一直顺利，此类药物未来的应用场景将会非常广阔。

当然，这是理想情况，我形容Zilebesiran药物就像“启明星”一样，它带来了希望，但同时也面临着现实“压力”。因为就像我说的，现在的高血压市场已经非常成熟了，如果此药想要成功上市，它需要在药效、安全性、经济性上都胜过现有降压药，目前来看，因为它的药物递送系统属于国际专利，药物前期投入也较大，这款药物的价格应该不会很便宜。

澎湃科技：此研究有什么局限性吗？

陈海波：研究的样本量小，只有107名患者入组，而且观察时间短，仅有24周。

李勇：这项研究还只是1期临床试验，且选取了高血压1-2级中年人群，同时排除了患有其他心脑血管疾病的患者。未来，在多系统疾病和老年患者中的疗效和安全性如何，也需要进一步验证。