新时代的猎药人：AI助力创新药研发

原创 《管理视野》 复旦商业知识

AI助力创新药的路径才刚刚开始

文 《管理视野》

在古代，药物的发现纯粹靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试错。即使是今天，辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、默克（Merck）等制药巨头在花费巨资打造的先进药物研究实验室里，依然煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望得到命运女神的眷顾，找到一种有效的样本。幸运的是，科学进步和AI技术的发展将大大加速这一进程。

在新药研发领域，有一个著名的“双十定律”，指的是一款创新药从研发到上市，往往需要超过十亿美元的平均成本、十年以上的研发周期。创新药的研发模式，不仅耗时耗力，而且失败率极高，被认为是一场堪比“赌石”的冒险。回顾历史，我们会发现直到18世纪，几乎每一项药学新发现都是由医生兼植物学家提出的。如今，几乎没有新药是从植物里发现的，因为有药用价值的植物几乎被发掘殆尽。我们经历了从“植物时代”到“合成化学时代”“泥土时代”，再到现在的“基因药物时代”，每个时代都为药物研发开辟了新的分子世界，让研发人员潜心其中，试图在新的世界里寻找真理。在新时代，药物的早期发现阶段像是在挑选石头，一旦选定了具体的分子，最终的结果也就注定了，而开发阶段则是在揭开这块石头的神秘面纱。

豪赌与冒险

唐纳德·R. 基尔希是一位有着35年药物研发经验的科学家，曾在一线药企从事研发工作。他在 《猎药师：发现新药的人》 这本书中，指出成功的猎药师必不可少的四项因素：金钱、耐心、创造力，以及最重要的一项——运气。

在药物研发领域，研究人员面临的最艰难的抉择是：是全力以赴还是索性放弃？他们需要决定是继续投入资源，还是及时止损、寻找下一个目标。在做抉择时，科学家往往无法获得足够的信息，因此该放弃而没放弃的情况很常见，这也解释了为什么50%-75%的临床试验都以失败而告终。在美国，研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准，在这些被批准的项目中，只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局（FDA）认可的药物，也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。20世纪90年代中期，诺华制药公司计算了全宇宙可能成为药物的化合物数量，结果为3×1062。假设为了研发有效治疗乳腺癌的药物，每秒钟能试验1000种化合物，直到太阳的能量全部燃烧完，所试验的种类也只有3×1062的冰山一角。

根据中金公司的相关报告统计，2000年后，新药分子的复杂程度和研发难度上升，各阶段实验的成功率均有所下降，这导致新药的平均研发成本大幅提升。根据德勤最新统计，如果计入失败临床成本，全球顶尖药企将一款新药成功推向市场的平均成本已从2010年的11.88亿美元 增加到2022年的22.84亿美元。尽管全球新药研发持续增加，回报率却大幅下降。咨询公司弗若斯特沙利文的数据显示，新药研发的投资回报率大幅下降，2010年新药投资回报率为10.1%，最近几年已降低至不足2%。

在生物医药领域，中外科学家们都在努力前行。2015年，随着药审改革的推进，国产创新药迎来发展大契机，一大批急需的药物通过绿色通道加速审批，创新药审评效率得到提升，中国进入创新药发展阶段。

复旦大学药学院院长李聪认为，在医药领域要成为强国，需要进行长期的创新积累。“我们国家人口众多，现在已经是仿制药的医药大国，我们要变成医药领域的强国就需要创新。医药创新的困难性是非常高的，现在说芯片行业对我国而言是卡脖子工程，我认为生物医药领域的创新药研发甚至比芯片研发更为困难。”李聪描述，创新药的研发堪比“死亡之谷”，要在科研和产品转化之间搭起足够长的桥梁，需要构建一个顺畅的科研生态圈，希望企业、科研机构、投资机构与政府一起，建立“收益共享—风险共担”机制。“因为新药研发不是卖牙膏、化妆品这种快消产品，在漫长的研发期中怎么分担风险，怎样平衡收益，使得行业能长远健康发展，都是很迫切的问题。”目前国内研发新药的成本虽然和全球顶尖药企尚有差距，但已代价高昂。以国内已上市的十几种PD-1抗体药物为例 ,各家药企平均研发成本是20亿-30亿人民币，但国内药物售价目前只有国外同类药品的几十分之一，有投资回报的项目极少。信达生物董事长俞德超对此评价说：“创新如何持续是大家的共同话题。”

上海君赛生物科技有限公司创始人金华君看到了目前医药领域的红海态势，“卷是常态，每个细分赛道出来之后不断有新的公司涌入，但天下武功唯快不破，只要你跑得足够快，别人想卷也没机会了”。金华君觉得研发一定要提早布局自己擅长的领域，而不是随波逐流跟随当红的方向。“我们坚持做自己的特色，哪怕现在这个方向可能不在风口上，只要坚持长期主义，做精做扎实，等到风来的时候我们就能快速跟上。”他说。

医药研发的AI未来

近年来，医药研发领域取得了令人振奋的进展，其中最引人注目的是人工智能（AI）技术在生物医药领域的突破。2022年年初，《自然》杂志旗下医学子刊 Nature Medicine 发布了题为《AI在健康和医药中的应用》（AI in health and medicine）的综述文章，表示人工智能正在重塑医药领域。之后，谷歌AI实验室DeepMind官宣，旗下的AlphaFold2能预测出2.14亿个蛋白质结构，几乎涵盖地球上所有已知蛋白质。

AlphaFold2基本解决了生物学界存在了50多年的蛋白质三维结构预测问题。李聪认为，目前AI在新药研发领域的应用几乎可以涵盖所有环节，从药物靶点的发现到化合物结构筛选，再到药物制剂和临床过程，AI可以大大加快创新药的研发速度，并降低研发成本。比如说化合物的设计，可以通过改变化合物跟蛋白质的相互作用关系，模拟整个过程。例如，AI可以从10000个组合里把最好的10个模型尝试选出来，研发人员再进行下一步验证，大大节约了研发时间。再比如临床研究领域，药品的使用计量问题以往需要反复多次增减的实验，现在通过AI分析病人的各种表征数据，往往几个步骤就能找到最佳浓度，研发时间和成本都减少了。再比如用AI读CT片，一个资深医生每天最多读100个病人的片子，而AI现在每天可以读500个，“AI晚上可以不用睡觉，全年无休，彻夜读片积累经验。AI诊断的准确率还在稳步上升中”。

在古代，药物的发现纯粹靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试错。即使是今天，辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、默克（Merck）等制药巨头在花费巨资打造的先进药物研究实验室里，依然煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望得到命运女神的眷顾，找到一种有效的样本。幸运的是，科学进步和AI技术的发展将大大加速这一进程。AI助力创新药的路径才刚刚开始，全世界将拭目以待。

* 插图与题图来自视觉中国

原标题：《新时代的猎药人：AI助力创新药研发》

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