浙大一院精神卫生科胡少华教授团队发表主题为“利用光遗传技术解析双相障碍神经机制”的综述研究

近日，浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授团队在International Journal of Biological Science（IF 9.2）杂志在线发表了综述研究Pushing the Frontiers: Optogenetics for Illuminating the Neural Pathophysiology of Bipolar Disorder。该综述重点从双相情感障碍（bipolar disorder，BD）的机制假说及相关证据、光遗传技术在BD相关神经科学研究中的应用等方面进行系统梳理和归纳总结，并前瞻性地提出“将光遗传为代表的神经操纵技术应用于解析BD的神经环路与分子机制”的长远展望，有助于推进精神医学与神经科学之间的交叉合作。

当下普遍认为，BD的主要病理机制可能是额缘系统（海马、杏仁核、伏隔核、眶额回、下丘脑、齿状回和扣带回）结构和功能上的改变；视交叉上核（SCN）作为机体昼夜节律的中枢，也可能参与了BD情绪的波动。然而，究竟是哪些神经环路介导了BD的情绪波动、这些环路又是如何实现对情绪波动的调节，仍有待进一步验证。

阐明BD的神经机制，有助于确定干预的脑区、分子靶点，从而实现针对特定脑区、分子的精准治疗。然而，迄今为止，BD的动物模型还不能完美地模拟高效度的躁狂-抑郁的表型转换。因此，探索人为调控情绪表型的方法以推动BD机制研究，是未来的方向之一。

有研究表明，额缘系统内各脑区兴奋性及功能连接的改变，是BD患者情绪波动的原因。Meta分析显示，BD患者躁狂状态下前额叶皮层的兴奋性显著减弱，而边缘系统的兴奋性在所有情绪状态下都持续增强。这种前额叶皮层的激活减弱与边缘系统的过度激活，可导致情绪爆发及自杀意向。对于功能连接，BD患者杏仁核与前扣带皮层（ACC）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）之间的连通性明显升高，而腹侧前额叶皮层（VLPFC）与杏仁核的连通性降低（图1）。这些变化被认为是BD的亚临床生物标记。

也有学者指出，多巴胺递质通路的结构功能异常能够导致奖赏机制失调，进而导致BD。功能神经成像研究表明，与奖励加工和接近效应高度相关的神经环路，在BD患者处于躁狂（或轻躁狂）状态时被激活。同时，多巴胺D2阻滞剂在许多BD患者中被证实有效，以及针对D2受体的影像学结果，都提示其作为BD形成的潜在病理靶点。然而，仍需更多的研究来确定神经递质或递质受体的周期性变化，以解释BD患者的情绪转换。

此外，昼夜节律异常也与BD密切相关：存在昼夜节律异常的患者，在未来一段时间内发展成为BD的可能性更大；而BD患者多数存在昼夜节律失调，昼夜节律的再同步化治疗对BD缓解有效。SCN是人脑中负责昼夜调节的中枢，因而BD的形成可能与SCN功能紊乱及它的节律起搏器CLOCK基因表达异常相关（图2）。现有证据表明，BD患者的SCN-室旁核-下丘脑背内侧核功能连接增强。操纵这一环路，有望进一步探索BD的形成机制。

上述证据能够作为光遗传操纵的重要靶点，模拟这些异常的变化能否实现实时及操纵后波动的情绪，能够进一步阐明这些脑区对于BD病理生理机制的贡献。然而，对BD病理生理机制的阐明，有赖于能够进行侵入性操纵的动物模型。但是，动物模型的构建仍然十分困难。在此，我们提出，可以利用光遗传技术模拟BD的情绪转换，或针对现有双相模型通过对应异常环路的干预寻找可能的BD的环路机制。

例如，Sidor等人在TH-Cre转基因小鼠的中脑腹侧被盖区（VTA）中注射了一种cre酶依赖的携带特异视蛋白的腺病毒，以实现多巴胺能VTA神经元的直接持续激活。在每天1小时的光激活7天后，小鼠表现出躁狂症样行为，焦虑程度较低，与CLOCK Δ19小鼠的行为相似，提示CLOCK可能通过作用于多巴胺能VTA神经元的活性来调节情绪，并提供了以光遗传手段建立新BD动物模型的重要蓝本。

有报道称，使用电极以180 Hz的频率刺激外侧下丘脑（LHA）。在激活LHA后，能够成功诱导大鼠躁狂样行为，表现为运动过度和休息时间缩短。给予大鼠锂盐或丙戊酸（均为心境稳定剂），可逆转该躁狂样行为，进一步证实这一模型的有效性。基于此，针对LHA的光遗传操纵可能助于建立新的BD动物模型，进一步阐释BD的神经机制。

然而，截至目前，相关研究仍处于起步阶段。尽管如此，光遗传技术被用于精神医学研究的案例正与日俱增。未来，这一技术将有望帮助医生实现BD的早期诊断与鉴别诊断，促成针对BD相关脑区的精准临床干预。

浙大一院胡少华教授、路静博士为共同通讯；浙大一院22级硕士生孔令卓为第一作者，浙江大学医学院临床医学（5+3）本科生郭肖楠为共同第一作者。本研究由浙江省重点研发计划资助完成（2021C03107）。

原标题：《科研快讯 | 浙大一院精神卫生科胡少华教授团队发表主题为“利用光遗传技术解析双相障碍神经机制”的综述研究》

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