2023年顶科协奖：三名结构生物学家分享“生命科学或医学奖”

·“我们在此表彰这三位学者，他们在人类理解染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记。”顶科协生命科学或医学奖主席，2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼（Randy Schekman）教授如此评论他们的成就。

9月14日，2023年世界顶尖科学家协会奖（WLA Prize，以下简称“顶科协奖”）在上海揭晓。该奖下设“智能科学或数学”和“生命科学或医学”两个奖项，单项奖金高达1000万元人民币。

今年的“生命科学或医学奖”颁给了三名结构生物学家：英国剑桥MRC分子生物学实验室名誉课题组负责人丹妮拉·罗兹（Daniela Rhodes）、瑞士苏黎世联邦理工学院生物大分子晶体学名誉教授蒂莫西·J·里士满（Timothy J. Richmond）以及美国科罗拉多大学博尔德分校生物化学讲席教授卡洛琳·卢格（Karolin Luger），因他们共同“阐明了核小体的原子结构，为揭示染色质、基因调控和表观遗传机制提供了理论基础”。

2023年顶科协奖“生命科学或医学奖”在沪揭晓。图片来源：WLA Prize

“我们在此表彰这三位学者，他们在人类理解染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记。”顶科协生命科学或医学奖主席，2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼（Randy Schekman）教授如此评论他们的成就。

从1976年到1997年，罗兹教授、里士满教授与卢格教授将对DNA核小体的观测从不可能变为可能，从模糊变为清晰。他们在这二十余年的时间里各有交集，共同推进了这项生物学事业。

丹妮拉·罗兹。图片来源：科学家本人

罗兹教授出生于意大利托斯卡纳的佛罗伦萨附近，在瑞典长大并在此求学。1969 年，罗兹教授首次加入英国剑桥 MRC 分子生物学实验室，担任研究助理从事转运核糖核酸（tRNA）的晶体结构研究，随后跟随亚伦·克鲁格（Aaron Klug，1926-2018，因在生物粒子结构分析方面的贡献而获得1982年的诺贝尔化学奖）爵士攻读了博士学位。

罗兹教授在该实验室中开始了对核小体观测的研究。核小体（nucleosome）是使得DNA能够在染色体中折叠压缩的一种结构单元，它沿着DNA分子紧密而有规律地分布着。核小体不仅使极小的细胞染色体能够容纳大量DNA分子，也在基因表达的控制中扮演着重要角色。

当时，“最直接的挑战是确定核小体的原子结构，因为我们确信这些分子结构的信息将揭示染色质功能的本质。”谢克曼教授在解读三位获奖者的成就时说，“首个突破来自于丹妮拉·罗兹的研究。”

1976年，罗兹教授成功制备了首批天然核小体核心颗粒（Nucleosome Center Partical）晶体。在生物学中，通过X光照射生物分子产生的衍射反应来探知其准确结构是常用的做法，为了产生衍射效应，需要将纯化后的生物样品进行晶体生长，做成晶体“标本”。她还通过具有均质序列和长度的 DNA 成功制成了具有更好衍射效果的人造核小体晶体。

罗兹教授的工作使得后续对核小体结构的探索成为可能。其后，她作为独立课题负责人继续继续留在MRC分子生物学实验室，重点研究染色体的性质和功能。在研究端粒（与衰老和癌症有关的染色体顶端）结构时，她的研究小组意外地发现了能结合并促进生成 G-四联体的蛋白质，并首次为这种结构在生物学中的作用提供了体内证据。2011年，罗兹教授转赴新加坡，成为南洋理工大学结构生物学研究所的创始所长，并建立了一个专注于端粒生物学研究的卓越科学网络。

蒂莫西·J·里士满。图片来源：苏黎世联邦理工学院

蒂莫西·J·里士满教授出生于美国俄勒冈州科瓦利斯市，在普渡大学获得了生物化学学士学位。博士研究期间，他在耶鲁大学跟随弗雷德·M·理查兹（Fred M. Richards）教授和汤姆·施泰茨（Tom Steitz）教授学习蛋白质化学和X射线晶体学。

1978年，在罗兹教授制作初核小体核心颗粒的首批晶体的两年之后，里士满同样加入了克鲁格爵士的实验室，他的项目就是利用X射线晶体学解决核小体的结构问题。

他将核小体晶体结构的分辨率从罗兹教授的20 Å （“埃”，广泛运用于结构生物学的长度单位，为0.1纳米）提高到了7Å，使得核小体核心中的组蛋白分子相互交织的性质以及组蛋白八聚体上缠绕的双螺旋DNA链可以被清楚观测到。

1987年，里士满教授被任命为苏黎世联邦理工学院的“生物大分子X射线晶体学”教授，他在那里建立了自己的课题组，继续核小体的研究，通过重组表达单个组蛋白分子和不同DNA序列组合，使核小体在DNA上更加规则地排列，以获取更好的晶体衍射效果。

最终他与才华横溢的博士研究生和博士后一起，成功地阐明了核小体核心颗粒的原子结构。这些成员中包括本次的另一位获奖者卡洛琳·卢格教授。在1997年发表的一篇堪称里程碑的论文中，卢格、里士满及其它合作者成功将核小体分辨率推进至2.8Å，并揭示了核小体的详细结构，为后续相关研究提供了理论指导。这篇论文引发了大量关于核小体结构-功能关系的文献发表，并且仍然是蛋白质数据库（PDB）被引用最多的论文。

其后，里士满教授继续研究核小体，并在2002 年与柯特·戴维（Curt Davey） 的合作研究中将分辨率进一步提高到了1.9Å。他还利用解析出的核小体原子结构研究了其高阶结构和含核小体的染色质重塑复合体。与此同时，他的实验室还确定了多个转录因子结合 DNA 复合物的结构，并开发了一种表达系统，用以生产多蛋白复合物。里士满教授于2019年荣休，2020年获得瑞士国籍。

卡洛琳·卢格。图片来源：科学家本人

卡洛琳·卢格教授出生于奥地利，在奥地利因斯布鲁克大学获得了生物化学学位。随后，她在瑞士的巴塞尔大学生物中心获得了生物物理学博士学位。1990 年，卢格教授前往苏黎世联邦理工学院从事博士后研究，成为了里士满教授项目的一员，并成为1997年那篇核小体研究里程碑式论文的共同作者。

卢格教授于1999 年在科罗拉多州立大学开始了独立职业生涯，并于2015年转至科罗拉多大学博尔德分校任职。她以对核小体和维持染色质完整性因子的研究被广泛认可，还在核小体的进化起源方面做出了大量研究，如先于真核生物出现的生命形式（如巨型病毒、古生菌和细菌）中的组蛋白。

卢格教授的研究小组还研究了人类 DNA 损伤感受器蛋白 PARP1，致力于开发改良性的癌症疗法。2012年她成为国际生物物理学会年会讲者，2017年成为美国人文与科学院院士，2018年成为美国国家科学院院士，并在培养下一代科研人员方面成绩斐然。

关于顶科协奖

顶科协奖是由世界顶尖科学家协会（WLA）发起，世界顶尖科学家发展基金会承办，红杉中国独家捐赠的国际性科学大奖，于2021年11月1日在第四届世界顶尖科学家论坛（WLF）上正式宣布创设。

顶科协奖每年颁发一次，目前设立了“智能科学或数学奖”“生命科学或医学奖”两个单项奖，单项奖金金额为1000万元人民币，跻身全球奖励金额最高的科学奖项之列，同个奖项最多可由4名获奖者共同获奖并分享。

顶科协奖旨在表彰全球范围内做出开拓性工作、推动所在学科理论发展、开辟新的重大研究领域或促进科技转化并改善人类生活的研发人员与技术先锋，以期支持全球科技进步，更好地应对全人类面临的共同挑战，推动人类社会的长期进步。

据官方资料介绍，顶科协奖采取提名制。评审机构分为遴选委员会和评审委员会，均由国际科学界相关学科的杰出科学家组成。由遴选委员会审议所有符合要求的提名申请，产生各单项奖候选人名单；经评审委员会审议，产生获奖者名单；再由顶科协奖管理委员会进行审定，确认最终获奖者。