Nature子刊：侯廷军团队等开发蛋白质口袋感知的3D分子生成模型

分子生成是合理药物设计领域的热点研究方向，高质量的分子生成模型可以有效提升先导化合物发现的效率。然而，迄今为止，大部分已报道的分子生成工作都采用了基于配体的分子生成（LBMG）策略，即学习活性分子所在的"化学空间"，然后对其进行插值，从而产生新的分子结构。这些基于配体的分子生成模型能够生成大量结构新颖的化合物，但仍有方法学上的固有局限性。例如，LBMG无法有效考虑生成分子与靶标之间的相互作用模式。为了克服LBMG策略的缺陷，研究者们越来越关注基于结构的分子生成（SBMG）方法，即基于靶标结构进行相应的分子生成。

2023年9月8日，浙江大学药学院侯廷军教授、谢昌谕教授、之江实验室陈广勇研究员、刘扶芮研究员作为共同通讯作者，在 Nature 子刊 Nature Machine Intelligence 上发表了题为：ResGen is a pocket-aware 3D molecular generation model based on parallel multiscale modelling 的研究论文。

该研究开发了一种基于蛋白质口袋的3D分子生成模型——ResGen，用于设计给定目标内的有机分子。ResGen具有更高的计算效率，大约比目前最优技术快8倍，在生成新分子方面也有着比目前最优方法更高的成功率。此外，在真实世界中对从头设计药物进行的回顾性计算实验表明，ResGen成功地生成了比目前最优方法具有更低结合能和更高多样性的类药物分子。

受凝聚态物质和统计物理学多尺度建模研究的启发，研究团队提出了一种以蛋白质口袋为条件的3D分子生成模型——ResGen。该模型采用并行多尺度建模策略，可以捕捉到蛋白靶点与配体间更高层次的相互作用，并实现更好的计算效率。ResGen将以蛋白质口袋为条件的3D分子生成问题表述为两个尺度的自回归问题，即全局尺度和原子组件尺度。研究结果表明，与目前最优（SOTA）方法相比，ResGen生成的分子具有更合理的化学结构，并拥有更好的靶点亲和能力。文中设计的实验从生成分子的性质、几何结构、在不同靶标上的表现、相互作用以及针对AlphaFold预测蛋白结构的生成等多个角度探讨了ResGen的分子生成能力，也为今后基于靶标结构的分子生成方法的开发提供了诸多启发。

浙江大学药学院该论文的第一署名单位，浙江大学药学院硕士研究生张昊天为论文第一作者，浙江大学侯廷军教授、谢昌谕教授、之江实验室陈广勇研究员、刘扶芮研究员为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42256-023-00712-7

阅读原文