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CCS Chemistry | 中国科学院长春应化所陈学思/宋万通团队:杂环分子修饰的支化结构聚合…

2023-09-20 15:26
来源:澎湃新闻·澎湃号·政务
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以下文章来源于CCSChemistry ,作者CCS Chemistry

CCSChemistry.

CCS Chemistry是由中国化学会创办的高水平旗舰新刊,面向全球科学家,收录化学各领域高质量原创科技论文。关注CCS Chemistry,即时获取期刊相关资讯。

近日,中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士、宋万通研究员团队报道了杂环小分子修饰的支化结构聚合物表现出固有免疫刺激活性这一发现。他们将一系列五元、六元、七元含氮杂环小分子修饰到超支化聚乙烯亚胺(bPEI)上,发现超过70%的结构能够引起小鼠树突细胞DC2.4和人单核细胞THP-1分泌I型干扰素,而这些小分子和超支化聚乙烯亚胺聚合物本身并没有这种刺激活性。进一步,他们证实这种刺激活性是具有拓扑结构依赖性的,线性聚乙烯亚胺(lPEI)键合杂环小分子后不会表现出这种刺激活性,而树枝状聚合物聚酰胺-胺(PAMAM)键合杂环小分子后的刺激活性要弱得多。为了进一步揭示聚合物拓扑结构对于这种刺激活性的影响,他们合成了一系列具有不同支化结构的聚赖氨酸(PLL)衍生物用以键合杂环小分子,证实了类支化聚乙烯亚胺结构对于聚合物键合杂环小分子后产生固有免疫刺激活性是很重要的。

背景介绍:

越来越多的研究发现许多大分子化合物并非免疫惰性的,而是具有各种各样的免疫活性。例如已知许多天然来源的生物大分子如酯多糖、双链核糖核酸、未甲基化的CpG脱氧核糖核酸等能够通过病原相关分子模式识别受体刺激固有免疫系统的激活,并被用于疫苗佐剂及肿瘤免疫治疗当中。然而,这些生物大分子来源有限、难以精确分离并表征其成分,成为大规模获取应用的主要障碍。为此,大量工作开始尝试利用合成化学方法制备具有精确结构、可控活性的免疫活性大分子,这一方面可以丰富新型疫苗佐剂及免疫调节药物的种类,另一方面也可以加深对于材料的生物学效应的进一步理解。

本文亮点:

在本工作中,中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士、宋万通研究员团队报道了含氮杂环小分子修饰的支化结构聚合物的固有免疫刺激活性,并证明该刺激活性的产生与细胞内的干扰素基因刺激蛋白(STING)通路相关;进一步,作者细致研究了杂环小分子结构、以及聚合物的主链和侧链拓扑结构与产生这种刺激活性的相关性,从而为新型免疫活性大分子化合物的设计提供了思路(图1)。

图1. 具有固有免疫刺激活性的杂环分子修饰聚合物设计

基于前期研究基础,本文首先以超支化聚乙烯亚胺(bPEI)为大分子骨架,研究了含氮杂环小分子对于这种固有免疫刺激活性的影响。基于前期研究中发现的五元含氮杂环分子修饰的bPEI表现出普遍的免疫刺激活性,本工作进一步选用了多种六元、七元含氮杂环小分子进行键合修饰,结果表明依然有超过70%的bPEI-M结构在小鼠DC2.4及人单核细胞THP-1上产生强烈的诱导I型干扰素分泌的能力,而小分子和支化聚乙烯亚胺本身并不具备这种刺激活性;磷酸化流式则检测到了细胞内STING相关通路的活化(图2)。上述结果证明杂环小分子的种类可能并不是产生这种广泛刺激活性的主要影响因素,而bPEI骨架可能是决定性作用。

图2. bPEI-M刺激活性及STING通路磷酸化流式测定

为此,作者采用分子量分别为1.8 kDa和0.6 kDa的bPEI与杂环小分子进行键合,依然观察到明显的刺激活性,证明分子量并不是bPEI-M免疫刺激活性的决定性因素。进一步,作者采用线性聚乙烯亚胺(lPEI)和树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)键合杂环小分子,发现线性聚乙烯亚胺键合后完全没有刺激活性,而树枝状聚酰胺-胺的键合物则活性明显降低,证明聚合物的骨架结构可能在这种免疫刺激活性方面起到决定性作用(图3)。

图3. 不同分子量及拓扑结构的高分子骨架键合杂环小分子后的免疫刺激活性

为了进一步验证聚合物骨架拓扑结构对于免疫刺激活性的影响,作者从聚 L-赖氨酸(PLL)出发,制备了一系列具有不同侧链支化结构的聚赖氨酸衍生物用以键合杂环小分子(PLL-2V/4V-M)。在与DC2.4及THP-1细胞共培养后,可以观察到随着侧链支化结构的增加,材料的免疫刺激活性明显增强,证实这种具有类bPEI结构的聚合物骨架可能在键合杂环小分子后产生免疫刺激活性的过程中起到关键作用;磷酸化流式和共聚焦实验也进一步证实了细胞内STING相关通路的激活(图4)。

图4. 聚赖氨酸衍生物键合杂环小分子后的固有免疫刺激活性验证

最后,作者对杂环分子键合聚合物刺激STING通路活化的机制进行了初步的分析。有研究报道壳聚糖能够经诱导线粒体损伤及线粒体中的DNA释放从而激活细胞内的STING通路,而作者在采用线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO及DNase I预处理细胞后并不会影响bPEI-M的固有刺激活性,表面bPEI-M可能并不是采用的与壳聚糖类似的机制来激活的胞内STING通路。而当用STING 基因敲除(STING-/-)的THP-1细胞与材料共孵育时,所产生的I型干扰素的水平明显降低,证明bPEI-M诱导细胞内释放I型干扰素的行为(至少是部分)依赖于STING通路(图5)。

图5. bPEI-M激活胞内STING通路的机制分析

总结与展望:

综上所述,本文报道了一类具有固有免疫刺激活性的大分子化合物,并揭示了大分子的骨架结构在产生这种免疫刺激活性方面的重要性。这一研究为开发新型大分子免疫刺激剂(特别是STING通路相关)提供了新思路,也为大分子免疫活性材料的研究带来启发。

相关研究结果近期以Research Article的形式发表在中国化学会旗舰期刊CCS Chemistry,中国科学院长春应用化学研究所赵佳雨、刘丽萍为共同第一作者,宋万通研究员为论文通讯作者,澳大利亚昆士兰大学的Ruirui Qiao, Thomas P. Davis教授为论文共同作者。本工作还要特别感谢北京大学生命科学学院的蒋争凡教授和贾新颖同学在STING机制研究方面给予的支持。该研究工作得到了国家自然科学基金、中国科学院国际科技合作局、吉林省生物医用高分子材料国际合作重点实验室、中国科学院青年创新促进会等资金支持。

文章详情:

Heterocyclic molecules tethered branched polymers with innate immune stimulating activity

Jiayu Zhao+, Liping Liu+, Yibo Wang, Zichao Huang, Yu Zhang, Ruirui Qiao, Thomas P. Davis, Zhaohui Tang, Wantong Song*, and Xuesi Chen

Cite this by DOI:

10.31635/ccschem.023.202303214

文章链接

https://doi.org/10.31635/ccschem.023.202303214

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中国化学会

Chemsoc

原标题:《CCS Chemistry | 中国科学院长春应化所陈学思/宋万通团队:杂环分子修饰的支化结构聚合物表现出固有免疫刺激活性》

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