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刘如谦1年前Cell论文转化出新公司,种子轮融资1亿美元,开发新型类病毒颗粒递送载体
原创 生物世界 生物世界 收录于合集 #递送载体 78个
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
除了在科研领域接连取得重突破以外,基因编辑技术先驱刘如谦还创建了多个基因编辑和治疗领域公司,包括基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法公司Editas Medicine、碱基编辑公司Beam Therapeutis、基因编辑农业公司Pairwise Plants、先导编辑公司Prime Medicine、表观基因编辑公司Chroma Medicine、基于噬菌体辅助进化蛋白酶的公司Resonance Medicine等。
近日,刘如谦实验室网页的介绍中出现了一个新公司——Nvelop Therapeutics
![](https://imagepphcloud.thepaper.cn/pph/image/271/293/766.jpg)
Nvelop Therapeutics 成立于2022年,目前仍处于隐身状态,该公司的创始人包括刘如谦教授、J Keith Young教授,以及刘如谦实验室曾经的博士后Samagya Banskota。该公司目前已经得到了来自Newpath Partners、Atlas venture、F-Prime capital和5AM Ventures等著名生命科学风险投资公司的1亿美元的种子轮融资。
![](https://imagepphcloud.thepaper.cn/pph/image/271/293/769.jpg)
据悉,这家新公司致力于利用新型递送技术进行基因编辑,重点关注未被满足的重大疾病需求,该公司目前已建立了数十人的团队,由 Jeffrey Hrkach 博士担任CTO,他曾在 Moderna 公司和 Frequency 公司负责递送研究。该公司正在推进多种创新方法,以提供各种有效治疗载荷,最初的重点将是在治疗相关的细胞和组织中进行基因编辑。
该公司的名字 Nvelop 可能来自单词 envelop,envelop有包封之意,代表了该公司的核心技术——新型递送载体。
这种新型递送载体技术源自刘如谦实验室于2022年1月发表在 Cell 的一篇研究论文【1】。
![](https://imagepphcloud.thepaper.cn/pph/image/271/293/771.jpg)
对于基因治疗而来,除了基因编辑工具本身,递送载体也同样重要。目前在临床应用的递送载体主要可以分为病毒载体(慢病毒、AAV等)和非病毒载体(LNP等)。
但目前这些载体都存在一些不足之处,例如慢病毒载体只能用于体外对细胞的递送,AAV载体容量较低(只能容纳4.7kb长度),而LNP目前只能靶向肝脏等少数器官。
刘如谦团队在 Cell 发表的这项研究,开发了一种工程化类病毒颗粒(Engineered virus-like particles,eVLP),能够克服蛋白复合物递送的多个瓶颈:
1)eVLP是无DNA的,直接递送基因编辑器的核糖核蛋白(RNP),且脱靶性最小;
2)eVLP递送的碱基编辑对小鼠肝脏63%的细胞进行了有效编辑,将血清中PCSK9水平降低了78%;
3)eVLP递送的碱基编辑改善了遗传性失明小鼠模型的视觉。
将基因编辑组分以核糖核蛋白(RNP)的形式在体内递送,相比于直接递送核酸,更具安全性优势。
在这项研究中,刘如谦团队开发了无DNA组分的工程化类病毒颗粒(eVLP),这种类病毒颗粒,是在逆转录病毒的基础上做了大量改造和优化,以克服包装、递送和释放中的瓶颈,这篇论文中的是第四代eVLP,可以有效包装和递送碱基编辑器(base editor)和CRISPR-Cas9的核糖核蛋白(RNP)形式。能够在人类细胞、小鼠原代细胞和多种小鼠器官和组织(肝脏、大脑、眼睛)中进行有效的基因编辑。
![](https://imagepphcloud.thepaper.cn/pph/image/271/293/773.jpg)
在eVLP中,通过使用不同的糖蛋白,可以改变它们的细胞和器官靶向性。将eVLP单次注射到小鼠体内,可以在不同的器官上进行有效的基因编辑。
在这项研究中,刘如谦团队使用eVLP递送了碱基编辑器(base editor)的核糖核蛋白(RNP),能够成功编辑63%的小鼠肝脏细胞,并将血清中PCSK9蛋白的水平降低78%。PCSK9基因表达的PCSK9蛋白能够与与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,使LDL-R降解,从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平。降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合,就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平,从而预防心血管疾病的发生。
刘如谦团队还先天性黑蒙症小鼠模型进行了验证,实验结果显示,eVLP递送的碱基编辑器(base editor)的核糖核蛋白(RNP)能够有效修复这种遗传性失明小鼠模型中的基因突变位点,并部分恢复小鼠的视力。
此外,刘如谦团队还对eVLP递送的体外和体内基因编辑的DNA水平和RNA水平的脱靶情况进行了检测,检测结果显示,无论是DNA还是RNA水平,几乎都没有检测到脱靶,相比使用AAV病毒或质粒载体递送优势明显。
总的来说,这些研究结果表明,工程化类病毒颗粒(eVLP)可作为一种有潜力的治疗性大分子递送载体,它结合了病毒和非病毒递送的关键优势,能够将基因编辑工具递送到细胞和器官,实现高效基因编辑,且具有最低的脱靶效应,安全性很高。
参考资料:
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01484-7
2. https://nvelop-therapeutics-inc.breezy.hr/
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