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稀土上转换发光材料助力乏氧肿瘤诊疗｜上海市科学技术奖

2023-10-18 07:31

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

2022年度上海市科学技术奖

强国复兴有我

优秀创新成果展示

今年5月，科技蓝闪耀上海。期间，暌违两年的上海市科学技术奖于5月26日在上海展览中心再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。

2022年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众展示获奖成果。

本期“档案”大揭秘

项目名称：稀土上转换材料用于乏氧肿瘤诊疗研究

完成单位：中国科学院上海硅酸盐研究所等

完成人：步文博等

奖励等级：自然科学奖一等奖

近年来，恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康的头号杀手。临床医学研究表明，乏氧（氧含量低于正常组织）是恶性肿瘤的重要生物学特征之一，严重限制了化疗、放疗等传统抗肿瘤技术的疗效，是肿瘤难以治愈的关键因素。如何精准检测乏氧、提高放化疗疗效，具有重要的科学研究意义和临床参考价值。

交叉科学的兴起能否助力乏氧肿瘤诊疗？中科院上海硅酸盐研究所施剑林院士和复旦大学材料科学系步文博教授带领的生物医用稀土材料研发团队为此展开了持久且系统的多学科交叉探索研究。他们以发展光能量转换材料为目标，构建系列基于稀土上转换发光材料（简称UCNP）的介孔核壳结构光能量转换材料，利用能量转换机制和介孔限域效应，可在肿瘤内原位触发光化学反应，实现对超低氧含量的高灵敏检测和肿瘤放化疗增效，由此推动了稀土上转换发光材料成为乏氧肿瘤诊疗的主流研究体系，极大地促进了材料化学与肿瘤医学的交叉融合研究。

发展了近红外光氧探针

高灵敏检测氧的新方法

极谱氧微电极技术是最早应用的肿瘤氧含量检测技术，被认为是测定乏氧肿瘤的“金标准”。但这类方法技术复杂、繁琐且重复性差，技术本身的侵入性特征也给患者带来了极大痛苦，且增加了肿瘤转移的风险。

基于此，施剑林院士和步文博教授团队巧妙地设计了一类新型的介孔核壳结构近红外光能量转换探针，借助于UCNP独特的上转换光学特性，可将低能量的近红外光转换为高能量的紫外-可见光，用于高效激活负载于UCNP外表面介孔氧化硅中的商用氧气指示剂[Ru(dpp)3]2+Cl2，形成了一种新型的高灵敏氧含量检测探针。

该探针优势在于：（1）非侵入式；近红外光源显著提高了激发光的组织穿透深度，可在不对组织进行穿刺的前提下实现对深部原位肿瘤的氧含量分布检测。（2）高灵敏度；探针独特的介孔空腔结构不但提高了氧气指示剂的负载量和光的利用率，更重要的是，发现了介孔内表面硅活性位点的亲氧特性，可将肿瘤组织中氧分子高效富集于介孔空腔中，并起到氧信号放大器作用，可大幅拉大低氧含量氧探针的荧光强度差值，氧含量检测灵敏度提升3.2倍，实现了对乏氧区超低氧含量的高灵敏检测。该类探针有望为活体生物组织内低氧含量的精准检测提供一种全新的解决方案。

提出了近红外光能量

转换增效化疗的新策略

化疗是临床肿瘤治疗中最常用的一类方法，而肿瘤组织的乏氧生物学特征严重限制了化疗疗效。以乏氧肿瘤的化疗药物替拉扎明（TPZ）为例，这类生物还原性药物的疗效依赖于氧浓度，氧浓度越低其毒性越强，而乏氧肿瘤的氧含量差异严重制约着TPZ疗效。

基于此，该团队构建了一类介孔核壳结构的近红外光能量转换材料，充分利用介孔SiO2孔道中富含-Si-OH键的化学特性，巧妙地将光敏剂（如偶氮苯、SPCD等）和化疗药物（如DOX、TPZ等）键合于介孔孔道中。

该类药物载体优势在于：（1）药物负载量高；介孔SiO2独特的孔道结构，使其具有极大的孔容积，化疗药物甚至可与-Si-OH键合，高剂量负载于介孔孔道中。（2）药量按需控释；利用UCNP多色上转换光能量，激活介孔孔道内偶氮苯分子周期性顺反异构化，将光能转换为机械能，类似于分子马达的机械转动，通过调控近红外光的强度和时间，可实现化疗药物的按需定量控释。（3）药效按需调节；基于TPZ疗效的氧浓度依赖性特征，利用UCNP上转换光激活光敏剂的光动力化学反应的耗氧功能，可控降低肿瘤局域氧含量，激活TPZ的单电子还原反应，实现了乏氧化疗药物TPZ药效按需调节。

这类新型的近红外光控药物载体，成功实现了对肿瘤化疗药物的药量按需控释及药效按需调节，规避了临床化疗药物杀伤肿瘤效果差、全身毒副作用的缺点，有望为提高临床化疗药物抗肿瘤疗效提供全新的方案。

开拓了X光能量

转换增敏放疗的新疗法

放疗是临床肿瘤治疗中重要的疗法之一。然而，X射线对肿瘤组织和正常组织的无差别损伤，严重制约了X射线的临床效果。既往的放疗增敏研究聚焦于利用高原子序数材料对X射线的高吸收率和能量沉积等物理增敏机制，未能从乏氧角度解决放疗的根本性瓶颈。

受启发于X射线激活纳米材料催化效应的经典机制，该团队从材料催化化学与肿瘤放射医学相结合的独特角度，提出了一类对乏氧肿瘤具有更大治疗潜力的放疗增敏新机制：催化放疗增敏。

通过巧妙构建一类核壳结构的X光能量转换材料，利用内核的闪烁发光机制，将高能X射线转换为紫外光，激发外壳层氧化锌的I型光动力，直接光催化肿瘤组织中水分子分解，大幅提升乏氧环境水辐射分解效率，羟基自由基产率提升近两倍。该研究提出的X光动力催化新疗法，是利用新型稀土闪烁体特有的X光能量转换发光机制，激活光敏剂半导体的I型光动力催化反应，直接将肿瘤组织中的水分子催化为羟基自由基，规避了传统有机光敏剂以能量转移机制为核心的氧气依赖性，从本质上克服了肿瘤乏氧区氧含量对放疗疗效的限制。这类新疗法突破了放疗对氧含量的依赖，有望为临床乏氧肿瘤的放疗增敏提供新思路。

展望纳米生物医学的发展趋势，高校和科研院所的基础研究团队与临床医院的应用团队应紧密合作，促进医工交叉融合，实现医用材料的设计制备-性能评估-临床应用的全链条发展，以此服务临床重大疾病的精准诊断及高效治疗需求。