我国学者背靠背两篇Nature：为药物成瘾和神经精神疾病的新药研发奠定基础

TAAR1是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要分布在大脑中，能够识别多种生物胺类物质，包括内源物质β-苯乙胺（β-PEA），并参与神经递质的调节。与其他痕量胺受体不同，TAAR1主要分布在大脑的单胺能核团及其投射区，例如多巴胺能的腹侧被盖区和黑质致密部，5-羟色胺能的中缝核，以及谷氨酸能的皮质、杏仁核等脑区。这与TAAR1在调节奖赏回路、边缘系统、认知过程和情感状态等方面的关键作用高度一致。

TAAR1的独特生理功能与多种精神疾病和药物成瘾密切相关。已经证明TAAR1激动剂对治疗精神分裂症、抑郁症和药物成瘾具有潜力。

2023年11月7日，Nature 期刊发表了两篇来自中国科研团队的研究论文。

一篇论文来自中国科学院上海药物研究所徐华强、上海科技大学iHuman研究所的徐菲、中国科学院分子卓越创新中心汪胜团队及上海市刑事科学技术研究院刘文斌合作团队，论文题为：Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1 。

另一篇论文来自四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓合作团队，论文题为：Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1。

甲基苯丙胺（METH，冰毒的主要成分）可以直接与TAAR1结合并激活受体下游的G蛋白信号通路，该相互作用可能成为研究METH在体内进行信号转导的关键节点。因此，通过结构生物学研究手段深入探究METH以及其他胺类分子与TAAR1之间的相互作用机制，有望为治疗药物成瘾和研发新型抗精神类药物提供重要的推动力。

徐华强/徐菲/汪胜/刘文斌合作团队的这项研究，系统性地揭示了METH和其他胺类化合物与TAAR1相互作用的关键结构要素，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时，TAAR1作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，该研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发。

该研究代表了甲基苯丙胺（METH）研究领域的一个里程碑，其研究成果将带动一系列广泛和深远的影响，有望开辟一个超越经典神经递质如5-羟色胺和多巴胺的生物胺研究新领域。

近年来，TAAR1已成为治疗精神类疾病潜在靶点，与靶向多巴胺受体DRD2的抗精神病药物不同，靶向TAAR1的新型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用。处于临床三期试验的TAAR1激动剂SEP-363856（Ulotaront）曾于2019年被美国FDA认定为突破性疗法。因此，理解多种类型配体与TAAR1识别的药理机制和信号转导机制为设计新型靶向药物提供新的思路。

邵振华/颜微/孙金鹏/于晓合作团队的的这项研究，首先对内源性生物胺、临床抗精神病药物以及神经活性药物安非他命激活TAAR1多种G蛋白信号的药效能力进行了系统性表征。并基于生化与细胞生物学实验技术手段，结合单颗粒冷冻电镜技术，探究了内源性配体3-碘甲状腺素（T1AM）和药物（SEP-363856、RO-6889450、安非他命）与人源hTAAR1和鼠源mTAAR1的药物作用机制，发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体；结合受体突变实验，阐明了TAAR1激活Gs/Gi信号的不同途径，该研究为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。

中国科学院上海药物研究所刘恒博士、王悦博士、上海科技大学2023届博士毕业生郑优，中国科学院分子卓越创新中心博士研究生王雨朦为该论文的第一篇论文共同第一作者。徐华强研究员、徐菲研究员、汪胜研究员，刘文斌研究员为论文共同通讯作者。

四川大学华西医院博士后徐政、山东大学郭璐璐研究员、四川大学博士生于靖靖、博士后申思远、博士生吴超、山东大学研究生张伟峰以及四川大学博士生赵畅为的第二篇论文共同第一作者；邵振华研究员、颜微研究员、孙金鹏教授、徐云飞教授和于晓教授为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06775-1

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06804-z

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