迷幻治疗将至，但它仍是黑箱？

【阅前说明】：请读者朋友们注意，本文仅为科学研究的介绍和描述，不涉及任何药物推荐或治疗推荐，请勿非法购买使用迷幻药。

迷幻药在精神病学领域“重见天日”，赢得了几十年来一直未获得的主流认可。2019年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了氯胺酮*（ketamine，一种动物镇痛药，是常见的成瘾药物）的衍生物，用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）。今年5月，在决定将迷幻蘑菇中的致幻化合物——裸盖菇素（psilocybin）合法化后（裸盖菇素在联邦范围内仍是非法的），俄勒冈州开设了首个裸盖菇素给药治疗中心。经过数十年的努力，一个位于加利福尼亚州圣何塞的非营利性研究机构：多学科迷幻研究协会（the Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies），正式请求美国食品及药物管理局（FDA）批准，将MDMA*（俗称“迷魂药”或“摇头丸”）作为治疗创伤后应激障碍的药物进行销售。

*译者注

氯胺酮（ketamine），又称开他敏，滥用人群称之“K粉”，是非巴比妥类静脉麻醉药中具有确切镇痛作用的麻醉药，无论是全身用药，还是椎管内用药都显示出良好的镇痛效果。是临床外科手术常用的麻醉药品，对急性、慢性疼痛有较好镇痛效果。

MDMA即3，4亚甲基二氧基甲基苯丙胺，常与MDEA混合制成苯丙胺类毒品“摇头丸”。

大多数专家预计，在临床证据和大众支持的重压下，MDMA的批准将获通过。两项大型试验表明，在对照治疗过程中使用这种药物，可以减轻创伤后应激障碍的症状[1][2]。而且与其他治疗方法相比，它似乎能更快地达到这一效果。但是，MDMA和其他迷幻药如何发挥作用，在很大程度上仍然是个谜，一个原因是这些药物长期以来都是非法的，另一个原因是精神疾病很难在动物身上研究。

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随着监管格局的转变，合法的迷幻药研究正变得越来越容易，而且可能更有利可图。神经科学家、精神病学家、药理学家、生物化学家和其他学者正在进入这一领域，他们带来了关于药物在细胞和分子水平上作用的新想法，并试图弄清楚这些机制如何有助于缓解精神疾病的症状。

从临床角度来看，了解药物如何起作用可能并不重要。加州大学戴维斯分校的生物化学家戴维·奥尔森（David Olson）说：“你不需要知道药物的作用机制，就能有非常有效的疗法。”但是，更多地了解迷幻药，可以开发出更安全、致幻性更低，最重要的是更有效的成品药。它还会影响临床上使用迷幻药的方式——帮助医生为每个人量身定制治疗方案。

在MDMA和其他药物走向市场的背景下，几个关键问题推动着基础研究的进展。

什么是迷幻药？

长期以来，世界各地的原始文化一直在使用天然药物，如裸盖菇素、来自北美沙漠仙人掌的佩奥特碱（peyote），以及从非洲中部一种灌木树皮中提取的伊波加因碱（ibogaine），以用于部落庆典和宗教仪式活动，促进灵魂与超自然力量对话。20世纪50年代和60年代的一些证据表明，这些药物和其他合成化合物（如氯胺酮或LSD）可能具有抗抑郁作用[3]。但此类研究实际上在20世纪60年代末就终止了，因为当时大多数国家都禁止使用这些药物。直到本世纪初这些研究才开始复苏，氯胺酮以及后来的MDMA的临床试验表明，这些化合物的效果至少与传统精神药物相当[1][4]。

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从药理学的角度，“迷幻药”一词历来指的是致幻药物，包括裸盖菇素和LSD，它们能与神经元表面的5-HT2A羟色胺受体结合。虽然这一定义不包括氯胺酮或伊波加因碱，但在研究论文和公众讨论中，这些药物经常与迷幻药混为一谈。甚至大麻的活性成分四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol）有时也被认为是一种迷幻药。

北卡罗来纳大学教堂山分校的药理学家布莱恩·罗斯（Bryan Roth）说，这种松散的定义，加上缺乏标准化试剂和方案，会使研究人员难以比较他们的工作。他说：“目前发表的研究成果大多相互矛盾。但对这些药物定义的不同仅仅是个开始。”

这些药物

如何发挥作用？

斯坦福大学的麻醉学家鲍里斯·海费茨（Boris Heifets）说，包括氯胺酮和MDMA在内的迷幻剂，被视为一个广泛的族群，它们“非常卑鄙”，意思是说它们会与大脑中多种类型的神经元和分子发生作用。即使是传统的迷幻药，如LSD和裸盖菇素，也会与5-HT2A以外的许多受体相互作用。关于这些药物的精神疗效作用于哪些受体，研究结果各不相同。

奥尔森说：“老实说，这将是一个非常难以解开的问题。”例如，氯胺酮对抗抑郁症和创伤后应激障碍症状的方式就很神秘。这种药物与NMDA受体*结合并阻断该受体，NMDA受体是神经元表面的一种通道，与形成新的连接关系密切。阻断NMDA受体会引发一系列分子事件，而这些事件以前从未与抑郁症联系在一起。

*译者注

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型，属于离子型受体。NMDA受体参与很多复杂的生理过程，包括兴奋性突触传递、神经可塑性和神经发育等。

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一些研究表明，氯胺酮的分解产物会与一种尚不明确的受体结合，从而产生抗抑郁作用[5]。但10月份发表在《自然》[6]上的一项研究发现，氯胺酮会滞留在NMDA受体中，并抑制某些脑区的活动长达24小时，这可能是氯胺酮作用持续时间长的原因。

所有迷幻药可能都有一些共同点，即使它们不作用于5-羟色胺受体。在今年早些时候发表的一篇论文[7]中，赫尔辛基大学的神经科学家埃罗·卡斯特伦（Eero Castrén）和他的研究小组找到了一些证据，包括氯胺酮和裸盖菇素在内的迷幻药都与一种名为脑源性神经营养因子（BDNF）的大脑信号因子受体结合，BDNF涉及神经元生长和大脑新连接的建立。传统的抗抑郁药物，如百忧解（氟西汀），也会与这种受体结合，但迷幻药的结合力要强1000倍。卡斯特伦说，这可以解释为什么这些药物似乎在几小时内就能改善症状，而传统抗抑郁药可能需要几个月的时间。

迷幻药会重建

大脑连接吗？

尽管并非所有人都认为BDNF受体是关键，但大多数科学家都认为迷幻药能促进大脑的可塑性，使构成神经环路的树突和轴突多样化并建立新的连接。可塑性可以帮助抑郁症患者以不同的方式看待世界，或者帮助创伤后应激障碍患者断开他们恐惧反应记忆的连接。

但对这种神经可塑性的本质及所涉及的脑区，目前仍存在激烈的争论。耶鲁大学的精神病学家杰拉德·萨纳科拉（Gerard Sanacora）说：“人们在谈论可塑性时，就好像有个大家都同意的确切含义一样。我担心的是，它正在取代‘化学失衡’（chemical imbalance）这个短语（后者曾被广泛用于描述精神疾病）。但它是一个巨大的黑箱。”

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范德比尔特大学的神经科学家丽莎·蒙特吉亚（Lisa Monteggia）说，可塑性也不一定是件好事。大脑的神经连接以它目前的方式建立，并保持经验和结果之间的连接，是有充分理由的。包括孤独症和精神分裂症在内的一些疾病，有时可能是大脑可塑性过强造成的。此外，包括可卡因（cocaine）和苯丙胺（amphetamines）在内的各种药物都能诱发某种可塑性。

蒙特吉亚的研究小组一直在研究氯胺酮是否能诱导一种特殊的可塑性，这种可塑性能让神经元在面对一种刺激时，调节自己的活跃程度，这种刺激通常会以某种方式影响它们。与在学习和记忆过程中加强或削弱特定神经元连接的可塑性机制不同，这种稳态可塑性允许神经元对抗试图改变它们的因素。这样，氯胺酮就可能为大脑提供维持健康状态所需的工具。蒙特吉亚说，如果这种机制被证明是正确的，那么氯胺酮可能会成为了解其他迷幻药如何发挥作用的“罗塞塔石碑”*。

*译者注

罗塞塔石碑是在埃及发现的一块石碑，由希腊字母、古埃及象形文字和通俗文字三种对照雕成，1824年由埃及学开创者商博良破译，从此古埃及象形文字不再是不可解读的“死文字”。

约翰·霍普金斯大学的神经科学家古尔·多伦（Gül Dölen）则认为，迷幻药根本不会直接影响可塑性。她说，迷幻药可能会开启一种被称为“元可塑性”（metaplasticity）的东西，使神经元更容易受到能诱导可塑性的刺激（例如激素）的影响。这一理论认为，在重塑神经元和形成新连接的过程中，其他因素（例如社交互动或重塑创伤记忆）的重要性更大。

在今年6月发表于《自然》[8]的一篇论文中，多伦的研究团队给小鼠注射了MDMA、伊波加因碱、LSD、氯胺酮或裸盖菇素，同时让它们与其他小鼠为伴。接受注射的小鼠变得更愿意与其他小鼠一起睡在一个隔间里，而且这种效果持续了数周。多伦说，由于成年小鼠不会倾向于改变它们的社会行为，这一发现表明，迷幻药重新开启了一个“关键期”，在关键期，幼龄小鼠学会将社会性与良好的感受联系在一起。

研究团队还发现，接受注射动物的神经元开始表达一系列基因，这些基因参与重塑存在于细胞外的蛋白质网络，即细胞外基质。多伦说，这种基质就像神经元之间的“水泥浆”，分解它就能释放树突和轴突，形成新的连接。

这些药物还能做什么？

多伦说，迷幻药可能是开启关键期的“万能钥匙”——使它们对特定刺激更加敏感。但与可塑性一样，过多的元可塑性也可能是有害的。多伦说，这会“熔化大脑”：破坏来之不易的神经环路，导致癫痫发作和失忆，并破坏学习能力。这就是为什么与药物经验相联系的刺激（例如小鼠的社会团体或人类的心理治疗）会如此重要。这种环境可能会让迷幻疗法规避“熔化大脑的问题”。

这种影响可能超出精神疾病的范畴。多伦的实验室目前正在试验迷幻药是否能打开小鼠的其他关键期。例如，打开运动皮层的关键期可能会延长中风患者从物理治疗中获益的时间。如果条件合适，迷幻药可能会帮助人们恢复失去或受损的感觉，甚至学习一门新语言。

如果情绪和环境至关重要，那么致幻体验本身可能就是开启关键期的必要条件。西奈山伊坎医学院的精神病学家瑞秋·耶胡达（Rachel Yehuda）说：“改变状态会激发人们以不同的方式思考问题。”她的研究小组正研究在创伤后应激障碍患者中使用MDMA和裸盖菇素，研究人员认为，MDMA和裸盖菇素可以帮助人们敞开心扉，以他们通常无法做到的方式来面对创伤经历。

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耶胡达的研究发现，迷幻药治疗会增加与精神疾病有关的基因的化学指标[9]，不过她很快补充说，心理治疗也会引起同样的“表观遗传变化”。她说：“不一定非要摄入药物才能引起神经化学变化，我们的神经化学变化无时无刻不在发生。”药物可能只是增强了疗法永久改变人的观点的能力。“在临床上，我们知道，除了化合物作用于某种受体的方式之外，还有更多的原因。我们不知道事情的全部，我认为没有人知道。”耶胡达说。

但也有人认为，迷幻药对大脑的直接作用是其药效的原因。奥尔森的实验室发现，从伊波加因碱和其他药物中提取的化合物可以增强神经可塑性，减少小鼠的觅药行为和抑郁情绪，而不会导致幻觉[10]。他说，诱导神经元的生长，可能对某些人来说就足够了，而另一些人则需要接受心理治疗或获得超验体验。“这些问题只能在临床中找到答案。”

这都是安慰剂效应吗？

用安慰剂对照精神药物进行临床测试一直都很困难——被试希望药物起作用，这会影响他们的抑郁程度。当药物产生强烈的效果时，情况就更糟了，研究参与者不太可能将安慰剂误认为是真药。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了一种用于MDMA试验的系统，在这种系统中，精神科医生不参与治疗，而是在不知道谁服用了药物的情况下，评估每个人症状的改善情况。因此，该机构放弃了在试验期间向参与者和施药医生隐瞒治疗状况的常规要求。

海费茨可能已经找到了测试安慰剂效应强度的方法。今年6月发布在预印本服务器medRxiv上的一项小型研究[11]中，他的团队在经历外科手术的人身上试验了氯胺酮，这些人被麻醉后无法体验到药物的解离效应（dissociative effects）。刚做完外科手术的人经常会出现抑郁症状加重的情况。但研究人员发现，无论病人身上使用的是氯胺酮还是安慰剂，只要他们认为自己可能正在使用这种药物，他们的症状就会得到改善。

虽然海费茨并不完全确定为什么安慰剂的效果会和氯胺酮一样好，但他怀疑，对接受药物本身的期待可能会改善他们的情绪。他说，这不一定是坏事，也不一定“只是安慰剂效应”。毕竟，如果一个人的症状有所改善，就说明他们的大脑正在发生某些变化。海费茨说：“我们的数据强有力地表明，非药物因素是强大的介质。这迫使我们重新考虑‘安慰剂’的含义。”

萨纳科拉同意这一观点：对接受药物的期望可能是心理和生物化学等方面的诸多因素之一，这些因素有助于提高迷幻药的整体疗效。他说：“如果我们没有意识到期望会起到很大作用，那就太天真了。”

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真正的考验将来自于那些与迷幻药相似但不会产生强烈影响（包括幻觉）的药物。奥尔森的团队和他位于波士顿的初创公司Delix Therapeutics正在开发指向和迷幻药作用于相同大脑通路的衍生药物，这些药物可以在不导致幻觉的情况下使大脑产生可塑性。其中几种药物是伊波加因碱、LSD或其它迷幻剂的衍生药物，目前正在进行临床试验，以确定它们是否能治疗精神类疾病。奥尔森说，如果这些药物具有相同的临床疗效，那么它们可能对特定的人有用，包括那些能由情绪体验引发精神疾病的患者。它们还可以避免一些副作用，比如与MDMA等药物有关的心脏疾病。

从更实际的角度来看，制药公司无法以LSD等药物申请专利，但可以为具有相同作用机制的衍生药物申请专利。具有已知作用机制的新药也更容易监管——美国食品和药物管理局等机构仍然担心氯胺酮和MDMA等派对用药被滥用的可能性。

无论迷幻药生意最终走向何方，这些让人产生兴奋和迷幻状态的药物都可能拓宽研究人员对神经可塑性、心理和大脑连接等概念的思考。奥尔森说：“迷幻药最让我兴奋的地方在于，它们是了解大脑基础生物学非常有用的工具。”

参考文献

[1]Mitchell, J.M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A. et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 27, 1025–1033 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01336-3

[2]Mitchell, J.M., Ot’alora G., M., van der Kolk, B. et al. MDMA-assisted therapy for moderate to severe PTSD: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med 29, 2473–2480 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02565-4

[3]Carhart-Harris, R., Goodwin, G. The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present, and Future. Neuropsychopharmacol 42, 2105–2113 (2017). https://doi.org/10.1038/npp.2017.84

[4]Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000 Feb 15;47(4):351-4. doi: 10.1016/s0006-3223(99)00230-9.

[5]Lumsden EW, Troppoli TA, Myers SJ, Zanos P, Aracava Y, Kehr J, Lovett J, Kim S, Wang FH, Schmidt S, Jenne CE, Yuan P, Morris PJ, Thomas CJ, Zarate CA Jr, Moaddel R, Traynelis SF, Pereira EFR, Thompson SM, Albuquerque EX, Gould TD. Antidepressant-relevant concentrations of the ketamine metabolite (2R,6R)-hydroxynorketamine do not block NMDA receptor function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar 12;116(11):5160-5169. doi: 10.1073/pnas.1816071116. Epub 2019 Feb 22.

[6]Ma, S., Chen, M., Jiang, Y. et al. Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature 622, 802–809 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1

[7]Moliner, R., Girych, M., Brunello, C.A. et al. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. Nat Neurosci 26, 1032–1041 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01316-5

[8]Nardou, R., Sawyer, E., Song, Y.J. et al. Psychedelics reopen the social reward learning critical period. Nature 618, 790–798 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06204-3

[9]Lewis CR, Tafur J, Spencer S, Green JM, Harrison C, Kelmendi B, Rabin DM, Yehuda R, Yazar-Klosinski B, Cahn BR. Pilot study suggests DNA methylation of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) is associated with MDMA-assisted therapy treatment response for severe PTSD. Front Psychiatry. 2023 Feb 6;14:959590. doi: 10.3389/fpsyt.2023.959590.

[10]Cameron, L.P., Tombari, R.J., Lu, J. et al. A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential. Nature 589, 474–479 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-020-3008-z

[11]Lii TR, Smith AE, Flohr JR, Okada RL, Nyongesa CA, Cianfichi LJ, Hack LM, Schatzberg AF, Heifets BD. Randomized Trial of Ketamine Masked by Surgical Anesthesia in Depressed Patients. medRxiv [Preprint]. 2023 Jun 15:2023.04.28.23289210. doi: 10.1101/2023.04.28.23289210.

作者：Sara Reardon

译者：绒球兔纸 | 审校：盐

排版：绒球兔纸 | 封面：Tech Yart

原文：

https://www.nature.com/articles/d41586-023-03334-6

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原标题：《迷幻治疗将至，但它仍是黑箱？》

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