【学术前沿】Sci Adv | 陈晔光团体解析肠稳态新机制

肠道作为人体重要的消化器官，主要负责食物消化、营养吸收、激素分泌、食物残渣排出和宿主防御等功能。这些功能的发挥基于肠道上皮细胞的多样性，包括吸收型上皮细胞、分泌黏液的杯状细胞等成熟细胞及快速增殖细胞和肠干细胞等细胞类型。肠干细胞分化为成熟肠上皮细胞的过程受到多种信号的调控，如促进增殖的Wnt和EGF信号，以及促进分化的BMP信号等。而这些信号主要来源于肠上皮细胞下层的间充质细胞【1, 2】。

早在二十年前，人们发现肠道BMP信号失衡和肠息肉及肠腺癌的发生密切相关，包括BMP拮抗因子Noggin的过度激活和BMPR1A受体的缺失等【3, 4】。同时，陈晔光团队也报导了BMP信号下游因子Smad4的缺失促进了炎症性肠癌的发生 【5】，且证明了BMP信号对肠道干细胞命运的直接调控作用【6】。但以往的研究关注于BMP信号对肠道上皮细胞命运的调控作用，忽略了BMP信号对肠道微环境中基质细胞的影响。

近日，清华大学、广州实验室陈晔光团队在Science Advances杂志上发表了题为Stromal BMP signaling regulates mucin production in the large intestine via interleukin-1/17 的研究论文。揭示了BMP信号在肠间充质细胞的增殖、免疫因子分泌过程中的调控作用，并进一步诱导肠上皮的杯状细胞功能失调以及囊性息肉的发生，解析了肠道稳态维持新机制。

首先，在Gli1+基质细胞中敲除Smad4或Alk3抑制BMP信号后，发现小鼠的生存率及体重显著降低，且小鼠的大肠出现功能失衡、粘膜肿大并伴随大量囊腔的形成。组织层扫和染色实验证明，黏蛋白大量累积于这种病理性囊腔中，且囊腔周围原本的柱状上皮细胞结构变得扁平。肠道黏蛋白由杯状细胞分泌，研究人员对杯状细胞进行深入研究，发现BMP信号失衡的基质细胞促进了杯状细胞的分化和黏蛋白的分泌。以上结果说明，基质细胞中BMP信号缺失会引起黏蛋白的过度累积，进而影响肠道功能和囊性息肉的发生。

BMP信号失活引起Gli1+基质细胞的功能改变，是其调控杯状细胞功能的根源所在。测序结果显示，BMP信号失衡在促进Gli1+基质细胞增殖的同时，也上调表达大量免疫因子，如Il1a，Il1b，Il11，Il17等。这说明微环境中BMP信号维持基质细胞细胞数量稳定的同时，也调控这基质细胞功能的发挥。而基质细胞中BMP信号失衡导致白介素的大量分泌，可能是肠道病变的潜在因素。通过体外类器官等相关实验，研究人员证明IL-1和IL-17a可以促进杯状细胞的分化以及黏蛋白相关基因的表达。其调控杯状细胞命运可能通过IL-17和Cxcl12信号介导，与之前的报导一致 【7, 8】。其中，NF-κB和CCR4信号在白介素促进杯状细胞分化过程中也发挥了一定的作用。

最后，研究人员在人肠炎样本中发现了类似的病理特征，包括大量囊腔结构的形成，黏蛋白累积和病理性扁平上皮细胞的结构变化等。同时，肠炎样本中GLI1+细胞的数量和IL-1A/B的分泌明显升高。这些变化可能和微环境中的BMP信号受到抑制有关。

总的来说，本研究阐明了BMP信号维持肠间充质细胞数量和功能发挥中的调控作用。基质细胞中BMP信号失能导致间充质细胞过度增殖和白介素的大量分泌，进一步促进杯状细胞的异常分化以及黏液的过度合成和累积，引起肠道上皮细胞结构和功能的异常。而间充质细胞和上皮细胞的双重影响，最终引起囊性息肉的发生和肠道功能障碍。

清华大学、广州实验室陈晔光研究员为本文通讯作者，广州实验室副研究员王亚龙和清华大学在读博士生娄若瑜为本文的共同第一作者，云南大学已毕业硕士生张哲为本文的数据分析做出重要贡献。

原文链接：

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adi1827

制版人：十一

参考文献

1、Distinct Mesenchymal Cell Populations Generate the Essential Intestinal BMP Signaling Gradient. Cell Stem Cell. 2020.

2、GLI1-expressing mesenchymal cells form the essential Wnt-secreting niche for colon stem cells. Nature. 2018.

3、BMP signaling inhibits intestinal stem cell self-renewal through suppression of Wnt–b-catenin signaling. Nature Genetics. 2004.

4、De Novo Crypt Formation and Juvenile Polyposis on BMP Inhibition in Mouse Intestine. Science. 2004.

5、Transforming Growth Factor Beta Promotes Inflammation and Tumorigenesis in Smad4-Deficient Intestinal Epithelium in a YAP-Dependent Manner. Advanced Science. 2023.

6、BMP restricts stemness of intestinal Lgr5 stem cells by directly suppressing their signature genes. Nature Communications. 2016.

7、IL-17RA-signaling in Lgr5+ intestinal stem cells induces expression of transcription factor ATOH1 to promote secretory cell lineage commitment. Immunity. 2022.

8、The role of stromal BMP/CXCL12 signaling axis in serrated polyp development. J Gastroenterol. 2023.

原标题：《【学术前沿】Sci Adv | 陈晔光团体解析肠稳态新机制》

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