下载客户端

生万强/施扬Molecular Cell：揭示MAVS棕榈酰化修饰响应表观干预增强抗肿瘤免疫

2023-12-05 11:10

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

听全文

生命科学

Life science

表观遗传调控异常促进肿瘤恶性转化和逃避免疫监视。肿瘤细胞中，编码非我抗原或免疫刺激分子的基因常常被表观遗传学机制所沉默，造成“免疫忽视”。广泛分布于细胞基因组中的逆转座子（REs）可以通过内源性双链RNA (dsRNA)的形式产生免疫刺激分子。近年来，包括DNMTs和LSD1在内的多个表观遗传因子被发现可以调控肿瘤细胞中逆转座子来源的dsRNAs的丰度和结构完整性，进而影响肿瘤免疫应答和免疫治疗效果。鉴于这些发现，表观疗法联合免疫疗法的治疗手段目前被应用于临床测试。值得注意的是，靶向上述表观遗传因子主要是通过RIG-I/MDA5-MAVS通路激活I型干扰素应答来发挥免疫激活作用，这提示肿瘤内I型干扰素应答的强度和时程可能对于表观联合免疫疗法的疗效至关重要。相对于目前诸多研究聚焦于发掘更多表观遗传因子调控内源性dsRNA分子的产生，我们对于细胞质中内源性dsRNA分子的免疫刺激效应是如何被调控的却缺乏研究。

2023年11月27日，浙江大学医学院/良渚实验室生万强研究员团队与牛津大学Ludwig癌症研究所施扬教授团队合作，在Cell Press细胞出版社期刊Molecular Cell上发表了题为“CPT1A induction following epigenetic perturbation promotes MAVS palmitoylation and activation to potentiate antitumor immunity ”的研究论文，从比较表观干预和病毒感染在引起I型干扰素应答的异同入手，细致地揭示了线粒体蛋白CPT1A响应不同刺激信号调控MAVS蛋白S-棕榈酰化修饰的分子机制和产生的重要作用。

▲长按图片识别二维码阅读原文

研究团队发现与病毒感染激活的I型干扰素应答不同，表观干预可以维持MAVS蛋白稳定表达进而持续激活干扰素通路。MAVS是转导dsRNA模式识别受体RIG-I/MDA5 信号通路的中枢，其表达和功能很大程度上受到蛋白翻译后修饰的调控。进一步通过比较和分析病毒感染和表观干预对细胞基因表达的影响，研究团队发现线粒体蛋白CPT1A在病毒感染后会下调，反而在多种表观干预下均会显著上调。进一步研究发现，CPT1A是细胞静息状态下MAVS蛋白稳定表达所必需的。在表观干预激活dsRNA-RIG-I/MDA5通路时，上调的CPT1A通过提高MAVS的K63位泛素化修饰促进蛋白聚集激活，并降低K48位泛素化修饰抑制MAVS蛋白降解，进而产生以I型干扰素通路持续活化为特征的免疫激活效应，发挥了提高肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤免疫的作用。因此，CPT1A作为正调节因子，负责在表观干预激发抗肿瘤免疫过程中稳定MAVS的活化。

在生化机制层面，线粒体定位的CPT1A通过蛋白互作的方式招募内质网定位的棕榈酰转移酶ZDHHC4来催化MAVS的79位半胱氨酸S-棕榈酰化修饰，该修饰通过影响K48位和K63位的泛素化修饰水平促进 MAVS 稳定和激活。采用CRISPRa转录激活技术提高CPT1A表达水平会进一步增加MAVS的S-棕榈酰化修饰水平，放大I型干扰素通路应答，可以使表观干预发挥更有效的抗肿瘤免疫作用。此外，CPT1A化学诱导剂，比如临床使用的非诺贝特，可以在动物模型上增强表观药物与PD-1抗体联合治疗肿瘤的效果。

总之，该研究工作揭示了MAVS蛋白一种新的调控机制，其S-棕榈酰化水平显著影响表观疗法的免疫激活效应及与免疫疗法联合用药的抗肿瘤效果。

浙江大学医学院免疫所、医学院附属第一医院、良渚实验室生万强研究员和牛津大学Ludwig癌症研究所施扬教授为该论文的共同通讯作者，浙江大学医学院张贵恒博士研究生为该论文的第一作者。浙江大学医学院附属第四医院Dante Neculai教授，医学院附属第一医院周建娅教授和免疫所王晓健教授对本研究提供有力支持。该研究获科技部重点研发计划和基金委面上项目资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请生万强研究员代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

本文的研究亮点是什么？

生万强研究员：

表观药物干预可以用来激活肿瘤细胞内在的免疫应答通路，具有提高PD1阻断抗体治疗效果的潜力，此联合治疗策略已处在临床试验阶段。但是，表观药物干预引发的免疫激活效应的强度和持续性是如何被肿瘤细胞内在机制所调控的，目前领域内缺乏研究。我们的研究工作揭示了表观干预激活免疫应答通路的关键枢纽MAVS存在一种新的调控机制；发现表观干预在上调内源性dsRNA激活免疫应答通路的同时，通过诱导CPT1A表达促进MAVS的棕榈酰化修饰和稳定MAVS持续活化，发挥放大和维持免疫激活效应的作用，从而显著提高机体抗肿瘤免疫和免疫治疗效果。

CellPress：

对于该领域的未来展望有什么呢？

生万强研究员：

表观干预在肿瘤免疫和免疫治疗领域的应用具有广阔前景，越来越多的表观药物联合免疫疗法的方案正在进行临床试验。表观干预不仅可以针对肿瘤细胞进行表观重塑，肿瘤免疫战场的关键角色免疫细胞也会被表观遗传修饰所调控，因此可以通过表观干预的手段重编程调控其功能，达到一石二鸟的效果，希望未来可以发现更多有效果的靶点和抑制剂提高肿瘤免疫治疗效果。

CellPress：

作为一项多团队合作完成的工作，您有什么经验可以分享？

生万强研究员：

精诚所至，金石为开，科学研究一定是开放包容的，这项工作是在我们团队和牛津大学Ludwig癌症研究所施扬教授团队，浙江大学医学院附属第四医院Dante Neculai教授和医学院附属第一医院周建娅教授的多名博士后和博士生精诚合作下完成的，单纯依靠我们自己的力量不可能完成这项工作，在未来我们同样会依靠团队合作多维度整合资源解决新的科学问题。

作者介绍

生万强

研究员

生万强，浙江大学医学院百人计划研究员，博士生导师，入选国家高层次人才青年项目。近年来承担多项科技部重点研发计划和国自然面上项目。先后获哈佛华人学者联合会生命科学杰出研究奖和之江优秀青年学者等。课题组主要开展肿瘤免疫原性和T 细胞耗竭与活化及表观调控机制等相关研究。作为通讯或第一作者在Cell，Cancer Discovery，Molecular Cell，Cell Research，Nature Communications等期刊发表多篇论文，获批发明专利2项。（实验室网页：https://person.zju.edu.cn/wsheng#944974）。

生万强实验室近年来在肿瘤表观遗传调控和T细胞免疫方面取得了一系列重要研究成果。实验室目前针对上述研究方向利用CRISPR功能筛选和多组学技术、T细胞基因改造、生物化学和分子生物学、基因编辑等方法结合小鼠肿瘤模型进行深入研究，诚聘相关专业的优秀博士后和科研助理加入研究团队。欢迎有扎实免疫学、肿瘤学、表观遗传学、分子生物学和生物信息学等研究背景者应聘（wanqiang_sheng@zju.edu.cn）。