同卵双胞胎姐妹，为何一胎正常，而另一胎患病？

柠柠和檬檬是一对同卵双胞胎姐妹，姐妹俩长得几乎一模一样。可是，随着姐妹俩年龄的增加，妹妹檬檬却逐渐表现出爬行、独走时间较同龄儿延迟、跑步慢、不能连续跳跃等一系列运动发育落后的情况。随后，妹妹檬檬小腿开始出现肥大，下肢力量越来越差，走路时容易摔跤，慢慢地连楼梯都上不了，甚至小小年纪就坐上了轮椅。

    在妹妹檬檬眼中，能正常活动的姐姐柠柠简直是个运动健将，令她羡慕不已。柠柠和檬檬的父母也百感交集、夜不能寐，一方面因为妹妹檬檬的病情忧心不已，另一方面也担心双胞胎姐姐柠柠以后是否也会出现与妹妹檬檬相似的疾病。

双胞胎妹妹患病

姐姐是否健康？

    经过深思熟虑，柠柠和檬檬的父母决定带着双胞胎女儿去郑州大学第三附属医院就诊。遗传与产前诊断中心的医生经过详细地问诊和体格检查，怀疑妹妹檬檬可能患有杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)，建议檬檬进行DMD基因大片段缺失/重复检测以明确诊断。

    DMD基因大片段缺失/重复检测结果提示檬檬DMD基因存在46-52外显子杂合缺失，而这个杂合缺失是遗传自其妈妈，同样柠柠DMD基因也存在46-52外显子杂合缺失，为什么只有檬檬有症状表现呢？面对这个结果，医生也疑惑不已，DMD是X连锁隐性遗传，同卵双胞胎姐妹柠柠、檬檬和她们的妈妈都是DMD基因46-52外显子杂合缺失的携带者，理论上柠柠、檬檬应该跟妈妈一样都是没有表型的正常人，檬檬应该不会患上DMD这种疾病的。

    是否檬檬DMD基因还存在其它的致病性变异呢？医生建议檬檬进一步进行全外显子组测序检测，然而全外显子组测序检测却并没有发现檬檬DMD基因还存在其它的致病性变异。那仅携带DMD基因46-52外显子杂合缺失的檬檬为何会患上DMD这种疾病呢？

    经过查阅文献，医生发现了可以解释檬檬患DMD的原因。一般而言，DMD患者主要为男性，DMD基因杂合突变的女性携带者通常无症状。然而，大约2.5%至22%的DMD女性携带者会出现不同程度的肢体、运动及心脏等方面的临床症状。

    据报道，有以下几种原因可能导致DMD基因杂合突变的女性携带者出现DMD相关症状，包括X染色体失活(X chromosome inactivation, XCI)偏移，影响DMD基因的染色体易位，特纳综合征，以及DMD基因的其它隐匿的致病性变异等。考虑到同卵双胞胎姐妹柠柠、檬檬和她们的妈妈都携带DMD基因46-52外显子的杂合缺失，因此医生推测可能是因为檬檬X染色体失活模式发生了偏移，导致携带DMD基因46-52外显子杂合缺失的X染色体过度活化，才导致檬檬患上DMD这种疾病的。

    在此基础上，医生建议柠柠、檬檬和妈妈进行X染色体失活的检测。果不其然，檬檬X染色体发生了严重的失活偏移，导致檬檬体细胞中94%的X染色体均表达含有致病性杂合缺失变异的DMD基因，而只有6%的X染色体表达野生型的DMD基因，最终导致檬檬患上DMD。而柠柠和妈妈的X染色体均表现为随机失活，体细胞中表达含有致病性DMD基因的X染色体与表达野生型DMD基因的X染色体的比例接近50% : 50%，因此妈妈不会患上DMD，柠柠与妈妈相同， 理论上柠柠以后也不会出现DMD的表型。

X染色体失活

    接下来，让我们共同了解一下X染色体失活这一看不见的基因开关操控者。

    正常人类的有核细胞中含有46条染色体，女性为46,XX，男性为46,XY，其中含44条（22对）常染色体；2条性染色体，即XX或XY。女性携带两个X染色体，而男性只有一个X染色体和一个Y染色体。Y染色体（约70～200个基因）包含的遗传物质比X染色体（约900-1600个基因）少，这导致了男性和女性基因表达剂量上的失衡。

    因此，为了保持男性和女性X染色体上基因表达量的平衡，女性进化出X染色体失活(X chromosome inactivation, XCI)这一表观遗传现象，使女性体细胞中两条X染色体中的一条失去转录活性。在女性体细胞中，正常情况下X染色体失活是随机的，即约50%的细胞表达父源X染色体上的等位基因，另外约50%的细胞表达母源X染色体上的等位基因，父源与母源X染色体失活比例约为50% : 50%，称为“X染色体随机失活”。

    研究发现，少数女性出现X染色体失活偏移，并非呈50% : 50%的嵌合比例；约8%~10%的女性其父源和母源X染色体的失活比例≧80% :20%，称为“X染色体非随机失活”，即“X染色体失活偏移”。过多表达携带突变基因的X染色体是X连锁隐性遗传病如DMD等的女性携带者致病的主要遗传性机制。

    因此，对于携带X连锁遗传病杂合致病变异的女性，若临床表现与疾病遗传模式不符或疾病严重程度不一，建议进一步行“X染色体失活检测”明确病因。

通讯员：吕月霞

来源：郑州大学第三附属医院 河南省妇幼保健院 产前诊断中心