红斑狼疮为何难治，多家药企布局攻坚，谁能再突破？

红斑狼疮这种自身免疫性疾病近期获得大众关注。

12月12日，周海媚工作室在微博发文表示，周海媚因病医治无效，于2023年12月11日离世。周海媚曾出演1994版《倚天屠龙记》，是一代人心目中的“最美周芷若”。

周海媚刚刚过完57岁的生日，到底是什么疾病夺走了她的生命？此前有媒体援引周海媚好友的说法称，周海媚长期受红斑狼疮困扰。尽管上述说法未得到直接确认，但在她因病离世的消息公开后，“红斑狼疮”相关的多个话题上了微博热搜榜。

红斑狼疮的全称是系统性红斑狼疮（SLE），这是一种自身免疫疾病，目前医学上尚缺乏可以治愈该病的特效药。因为存在巨大的未被满足的需求，系统性红斑狼疮也是诸多药企加码研发的疾病领域之一。

弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球系统性红斑狼疮患者数量达到780万人，其中中国约103万人。2020年全球系统性红斑狼疮治疗药物市场规模达到16亿美元，弗若斯特沙利文预计2025年将达到65亿美元。中国方面，2021年中国系统性红斑狼疮药物市场规模已增至4亿美元，预计2030年中国系统性红斑狼疮药物市场规模将达到34亿美元。

面对系统性红斑狼疮的百亿赛道，国内有哪些上市公司在布局？公开资料显示，恒瑞医药（600276）、康诺亚（2162.HK）、石药集团（1093.HK）、智翔金泰（688443）、亚盛医药（600108）、诺诚健华（688428）、泽璟制药（688266）等近十家上市公司在系统性红斑狼疮方面均有布局，药明巨诺等公司也在推动CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮的研究。

“不死的癌症”红斑狼疮到底是什么？

系统性红斑狼疮被称为“不死的癌症”，这与其疾病特点密切相关。2020版《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，这是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点。

患病率方面，目前，中国大陆地区的患病率约为30~70/10万，男女患病比为1∶10~12。据复旦大学附属儿科医院12月13日发布的文章还介绍，约20%的系统性红斑狼疮患者在儿童期起病，好发于12-18岁青春期儿童，女性多见。与成人系统性红斑狼疮相比，儿童系统性红斑狼疮一般起病急骤、病情更重、脏器损害更多、慢病病程更长、死亡率更高。

系统性红斑狼疮用药原则 来源：中华内科杂志微信公众号

2020版指南提到一项研究数据：系统性红斑狼疮患者5年生存率从20世纪50年代的50%~60%升高至90年代的超过90%，并在2008年至2016年逐渐趋于稳定。系统性红斑狼疮已由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。

具体到药物层面，激素是治疗系统性红斑狼疮的基础用药，免疫抑制剂、生物制剂等也在权威指南推荐的治疗方案中。虽然有药可用，但系统性红斑狼疮还缺乏可治愈的特效药，患者的治疗目标依然以缓解、控制为主。指南还提出，感染是系统性红斑狼疮患者死亡的首位病因。

上述指南提出了系统性红斑狼疮“早诊早治”的原则，短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的疾病最低活动度。长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。

近十家药企布局系统性红斑狼疮新药，进展如何？

除了常见的激素药物、免疫抑制剂，靶向生物制剂是当前红斑狼疮药物研发领域的重要方向。目前国内已获批用于红斑狼疮的生物制剂仅有两款，分别来自跨国药企葛兰素史克和本土药企荣昌生物。

2019年7月，葛兰素史克的贝利尤单抗在中国正式获批，这是全球首个获批用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂，2020年12月，该药适应证扩大至5岁以及以上患儿。2022年2月，贝利尤单抗又获批用于红斑狼疮肾炎成人患者。12月13日，葛兰素史克宣布，倍力腾成人狼疮肾炎（LN）适应证被纳入2023版国家医保目录，目前，其在中国获批的成人及儿童系统性红斑狼疮和成人狼疮肾炎适应症均已被列入国家医保目录，有望造福更多系统性红斑狼疮患者。

国产药企中，荣昌生物走在前列。2021年3月，荣昌生物旗下的注射用泰它西普获得药监局附条件批准上市，成为用于治疗红斑狼疮的全球首款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药。今年的11月21日，该药正式获得药监局同意，由附条件批准转为完全批准。

荣昌生物旗下泰它西普的作用机制 来源：荣昌生物官网

面对巨大的需求以及市场机遇，系统性红斑狼疮赛道吸引了药企加码，但其发病机制复杂也在一定程度上影响了相关药物的研发进展。辉瑞、礼来等知名药企巨头都曾在系统性红斑狼疮相关药物的研发过程中栽跟头，而国内药企在此领域的布局也大都处于早期临床阶段，距离真正上市还有很长一段距离。

今年8月，康缘药业公告称，收到国家药品监督管理局核准签发的关于KYS202002A注射液成人系统性红斑狼疮适应证的《药物临床试验批准通知书》。KYS202002A是一种全人源抗CD38单克隆抗体，临床前药效学研究显示该新药能通过抑制浆细胞进而减少自身抗体的产生，降低T、B淋巴细胞反应性，且耐受性良好，有望对系统性红斑狼疮及其他与CD38相关的自身免疫性疾病产生积极的治疗作用。截至公告日，该新药全部适应证累计研发直接投入约8581万元。

同样为靶向CD38的抗体药物还有康诺亚的CM313。2023半年报提到，鉴于观测到CM313对浆细胞优异的清除效果，公司认为CM313有望成为治疗系统性红斑狼疮的创新型治疗选择。公司正在持续推进一项评价CM313注射液在系统性红斑狼疮受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学、免疫原性及初步疗效的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增、多次给药的Ib/IIa期临床研究，目前正在进行患者入组工作。

智翔金泰GR1603也涉及系统性红斑狼疮适应证，该药是国内企业首家进入临床试验阶段的抗IFNAR1抗体药物，2023半年报披露的最新进展是处于 II 期临床试验阶段。

诺诚健华旗下BTK抑制剂奥布替尼的在研适应证也包括系统性红斑狼疮。2023半年报提到，该公司已在中国内地启动覆盖更大患者群的IIb期试验并正在招募患者，预计于2024年上半年完成患者入组，并于2024年底完成中期分析。

“药茅”恒瑞医药在2023半年报披露的报告期内研发管线进展情况显示，代号为SHR-2001的在研药物针对的是系统性红斑狼疮，目前处于1期临床阶段。

石药集团的SYHX1901是一种双靶点的小分子激酶抑制剂，具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力，其中就包括系统性红斑狼疮。2021年3月，石药集团公告称，SYHX1901获批在中国开展临床研究，适应证包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。

亚盛医药（6855.HK）旗下的在研原创1类新药Bcl-2选择性抑制剂APG-2575也布局了系统性红斑狼疮领域。2022年10月，该公司宣布，已正式向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交新药临床试验（IND）申请，计划开展治疗系统性红斑狼疮的临床研究。不过，从2023半年报来看，该药在研的适应证主要还是集中在白血病、淋巴瘤等肿瘤领域。

2022年9月，泽璟制药公告称，收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，其自主研发的新型JAK抑制剂类药物盐酸杰克替尼片用于治疗系统性红斑狼疮的临床试验获得批准。不过，泽璟制药在2023半年报中仅提到，公司正在开展杰克替尼片用于重症斑秃（三期）、中重度 特应性皮炎（三期）、强直性脊柱炎（三期）、特发性肺纤维化（二期）、中重度斑块状银屑病（二期）等自身免疫性疾病的临床试验，并未提到系统性红斑狼疮的研究情况。

尤其值得一提的是，百万一针的CAR-T疗法也有治疗系统性红斑狼疮的潜能。今年4月，药明巨诺曾公告称，布瑞基奥仑赛注射液（简称 relma-cel）用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的新药临床试验申请已获得中国国家药品监督管理局的默示许可。已发表在新英格兰医学杂志、自然医学杂志上的临床研究结果显示靶向CD19的CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮患者疗效显著。Relma-cel有望为中重度系统性红斑狼疮患者提供一种全新的、安全有效的治疗选择。