同济大学团队首次发现DNA识别受体cGAS会促癌

2013年，著名华人学者、美国科学院院士陈志坚教授首次鉴定出，cGAS（环鸟腺苷酸合成酶）是胞浆DNA识别受体，这一发现在DNA识别和固有免疫领域具有里程碑意义。该合成酶能的经典功能是促进I型干扰素和免疫因子产生，在抗病毒和抗肿瘤等方面具有重要意义。

这是科学家挖掘出的关于cGAS“善”的一面。北京时间10月25日，《自然》（Nature）在线发表了同济大学医学院、同济大学附属肺科医院戈宝学教授，同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属第一妇婴保健院毛志勇教授合作研究团队的一项最新成果，展示了cGAS的“恶”。

戈宝学及其合作者发现，cGAS如果置身于细胞浆内，通常做好事，能抗感染、激活免疫应答；一旦从胞浆内逃逸进入细胞核内，就开始作恶。这是科学家首次系统阐释了cGAS完全独立于DNA识别功能的细胞核内的全新功能，由此为基于干预cGAS进入细胞核而开发新型抗肿瘤药物提供了理论基础。

作恶的机会在DNA受到损伤的时候。细胞在正常生长代谢过程中，受各种内外因素影响，DNA总会受到不同形式的损伤。而DNA双链断裂是众多DNA损伤形式中最为严重的一种，它不能被修复或被错误修复都将会导致基因组的不稳定性增加，进而诱发染色体的重排以及遗传信息的丢失，最终会使细胞进入凋亡、衰老甚至导致肿瘤的发生。

研究团队发现，细胞发生DNA损伤时，cGAS可转位入细胞核内，并被招募至DNA受损位点，通过干扰PAPR1/Timeless复合体形成，抑制DNA双链断裂损伤修复，进而增加了基因组的不稳定性并最终增加了肿瘤生成风险。

cGAS 入核。

研究还发现，cGAS对DNA修复的抑制作用是一条完全独立于其DNA识别功能的通路。

“cGAS会抑制DNA修复、促进肿瘤形成，这是我们在国际上首次发现cGAS所具有的一个全新功能。”戈宝学介绍，以往对cGAS的认识都是集中在固有免疫上，即cGAS作为一个DNA受体，能够对外界病原微生物以及人体细胞质内自身DNA进行识别，并激活免疫应答，对它的生理过程研究也只是在细胞质内。

cGAS这一促癌功能首次被发现，将把cGAS的功能研究推向一个崭新的领域。

其中重要的一点是，该发现为开发新型抗肿瘤药物奠定了理论基础。“cGAS好比是一个关在瓶子里的恶魔”，戈宝学表示，“入核”是个关键点，如果我们能对cGAS进行干预，把它一直“关”在胞浆内，它就不会闯进“细胞核”内干坏事。这将成为抗肿瘤药物开发中一个重要的靶点。