观点 | 药物耐受持久性肿瘤细胞的“哲学三问”

以下文章来源于JNCC癌症科学进展 ，作者G Ma, et al

JNCC癌症科学进展.

Journal of the National Cancer Center是国家癌症中心主办的开放获取英文期刊，聚焦国内外肿瘤研究及防控的最新进展。

Wang P, Bin K, Ma G. Drug-tolerant persister cancer cells. J Natl Cancer Cent. 2024;1(1):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.12.002

导 读

抗癌药物发展日新月异，但总有部分患者不敏感并最终发展为药物抵抗（drug-resistance），这是当前肿瘤患者治疗失败的主要原因之一。目前已发现多种药物抵抗的分子机制，其中一部分机制涉及到药物靶点或者靶向信号通路的突变（如表皮生长因子受体的T790M突变），而另一部分则不会发生基因突变（如肿瘤细胞干性和细胞谱系转化）。最近十年，研究者发现了药物耐受持久性肿瘤细胞（drug-tolerance persister cancer cells，DTPC cells）。这一概念借鉴于耐受抗生素的细菌：少数细菌群体在致死剂量抗生素作用下仍能存活，其在撤去抗生素一段时间后继续繁殖，且对原抗生素仍敏感。DTPC细胞与肿瘤复发和患者不良预后密切相关，因此深入了解该群细胞的特征将会为肿瘤患者的治疗提供新的靶点。本文总结了目前DTPC细胞的研究进展，描述了DTPC细胞的特点、来源和进化，提出肿瘤细胞可塑性（plasticity）是DTPC细胞的核心特征。

肿瘤细胞对抗癌药物的耐受/抵抗是制约肿瘤患者治疗效果的主要瓶颈。已有临床研究结果表明DTPC细胞的存在是导致接受吉非替尼治疗的肺腺癌患者复发的重要原因。现在肿瘤学界并没有对DTPC细胞进行统一定义，但其对药物的可逆性耐受、抵抗凋亡、存活高度依赖脂质氢过氧化物裂解酶（lipid hydroperoxidase）GPX4等共有表型特征已被逐一阐释。DTPC细胞的可塑性是这些特征的核心，而重塑的代谢和表观调控机制则是DTPC细胞高度可塑性的主要推动因素。值得注意的是，DTPC细胞因实验模型不同，会呈现不同特征的基因表达谱，如类滞育状态（diapause-like state）、类上皮-间质转化状态（EMT-like state）等，这从侧面说明DTPC细胞本身是高度异质性的。

DTPC细胞的来源和进化也是高度可塑性的。在撤去药物后，DTPC细胞会回复到治疗前细胞（treatment-naïve cells）或者药物去除后持久性细胞（drug-released persisters）状态。后者与前者表型相似，但在药物重新处理时具有更大的倾向转化为DTPC细胞。在药物持续性处理条件下，DTPC细胞会不可逆的转化为药物抵抗细胞（drug-resistance cells）（图1）。这与DTPC细胞中表达升高的特定蛋白（如APOBEC3A）增加基因组不稳定性、导致关键突变发生有直接关系。

图1 DTPC细胞的来源与进化是一个高度动态的过程。

尽管对DTPC细胞的了解尚不全面，但目前正在研发多种治疗方案。例如靶向DTPC细胞中关键的表观调控蛋白（如KDM5A），或者开发CAR T/CAR NK细胞靶向DTPC 细胞中特定膜蛋白（如CD70）。这些试验性治疗方法在各自的模型中均取得了不错的效果。

总结与展望

本文对目前DTPC细胞研究进行了总结，提出可塑性是DTPC细胞的核心特征。目前该领域研究方兴未艾，还有很多尚未解决的问题，比如肿瘤细胞发生药物抵抗是否都会经过药物耐受持久性这一阶段。未来研究工作将会揭示更多DTPC细胞特征，为治疗奠定基础。

原文链接:

原标题：《观点 | 药物耐受持久性肿瘤细胞的“哲学三问”》

阅读原文