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2023年值得关注的铁死亡研究进展系统结束丨年终盘点系列

2023-12-28 15:20

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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原创生物世界生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

近年来研究表明，铁死亡与癌症、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾脏损伤、血液系统疾病等多种疾病的病理生理过程密切相关。如何通过调控细胞铁死亡来干预相关疾病的发生和发展已成为当前的研究热点。

本文盘点了2023年发表的值得关注的铁死亡研究论文（25篇），按论文上线时间排序。同时，《生物世界》评选了2023年度铁死亡研究论文。

2023年度铁死亡研究论文

性激素调控的铁死亡监控机制

2023年6月1日，纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授团队（梁德光博士为第一作者）在 Cell 期刊发表了题为：Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones 的研究论文。

该研究通过全基因组CRISPR激活筛选发现MBOAT1和MBOAT2是新的铁死亡抑制因子，它们通过重塑磷脂来抑制铁死亡，这是一种独立于GPX4或FSP1的新型铁死亡监测机制。

该研究还发现，MBOAT1和MBOAT2分别受到雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）的转录上调。ER或AR拮抗剂联合铁死亡诱导，可显著抑制ER阳性乳腺癌或AR阳性前列腺癌的生长，这为治疗具有特定遗传背景的癌症提供了新的思路。

2023年值得关注的铁死亡研究论文

色氨酸代谢作为新的抗铁死亡途径来调控肿瘤生长

氨基酸代谢在铁死亡调控中发挥重要作用。众所周知，甲硫氨酸通过转氨作用转化为半胱氨酸保护肿瘤免于铁死亡，但其他氨基酸能否独立于半胱氨酸途径调控铁死亡在很大程度上还是未知的。

2023年1月11日，山东大学齐鲁医学院初波教授团队联合东南大学柴人杰教授及深圳湾实验室尹成骞教授团队合作，在 Advanced Science 期刊发表了题为：Tryptophan metabolism acts as a new anti-ferroptotic pathway to mediate tumour growth 的研究论文。

该研究揭示了色氨酸的两种代谢物血清素（5-HT）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HA）通过非经典的铁死亡通路来抑制铁死亡的新机制，即作为自由基捕获抗氧化剂（RTA）来消除脂质过氧化，从而抑制铁死亡。

这项研究结果表明，色氨酸代谢物通过一种新的方式抵抗铁死亡的发生促进肿瘤生长，而靶向这一通路有望成为新的癌症治疗手段。

激活铁死亡，增强肝癌免疫治疗效果

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点的发现及免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法的出现，可以说是彻底改变了癌症治疗格局，为癌症患者带来了生的希望。但不幸的是，免疫检查点抑制剂只对部分癌症患者有效，例如肝癌等癌症，患者对免疫检查点抑制剂的反应很低。如何提高癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应成为当前重要的研究方向。

2023年1月27日，德国法兰克福大学的研究人员在 Gut 期刊发表了题为：Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade 的研究论文。

该研究首先在患有结直肠癌的小鼠中发现，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的缺失会导致T细胞的激活，然而，这些T细胞并未抑制肿瘤的发生发展。这是因为它们被两个独立的机制所阻断：首先，癌细胞通过其表达的PD-L1抑制了这些T细胞；其次，免疫系统的髓源性抑制细胞（MDSC）抑制了身体的免疫反应。

研究团队对小鼠模型同时给药铁死亡激活剂（Withaferin A）、免疫检查点抑制剂（α-PD-1）和髓源性抑制细胞抑制剂（SB225002）的三重组合时，显著降低了肝脏肿瘤的生长。进一步实验显示，这种联合疗法还能够减少由转移性结直肠肿瘤引起的肝转移，但结直肠肿瘤本身对联合治疗没有反应。

该研究表明，激活铁死亡、抑制髓源性抑制细胞（MDSC）联合抗PD-1单抗，三管齐下，能够极大地提高肝肿瘤小鼠模型的存活率，减少其他原位肿瘤的肝转移。这项研究强调了特定肿瘤微环境下铁死亡诱导的免疫反应，为治疗原发性肝肿瘤和肝转移开辟了新的思路。

新的肝脏铁死亡抑制因子——苹果酸酶1

近年来的研究表明，铁死亡可能在肝脏I/R损伤中发挥重要作用，阻断铁死亡可显著减轻肝脏I/R治疗后的组织损伤，改善肝脏功能。虽然一些铁死亡相关基因和通路与肝脏疾病有关，肝脏但I/R治疗引发铁死亡的确切机制尚不清楚。

2023年2月25日，浙江大学医学院王福俤教授、杭州师范大学方学贤副教授等人在 Advanced Science 期刊发表了题为：Malic Enzyme 1 as a Novel Anti-Ferroptotic Regulator in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury 的研究论文。

铁死亡由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴是抑制铁死亡的典型和最常见的靶向通路。而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）是调节胱氨酸还原或还原性/氧化性谷胱甘肽（GSH/GSSG）循环反应的重要辅助因子。此外，NADPH丰度的降低可以作为检测肝脏铁死亡的生物标志物。

该论文系统分析了NADPH稳态在I/R诱导的肝脏铁死亡中的作用，确定了细胞质NADPH的提供者苹果酸酶1（ME1）可作为一种新的肝脏铁死亡抑制因子，并阐明其作用机制，这项研究丰富了铁死亡调控理论体系，也为肝脏I/R损伤或其他铁死亡相关疾病带来了新的潜在防治靶点。

铁死亡监测方法

铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化物驱动的细胞死亡形式，具有两个鲜明的特征：不稳定活性铁（Fe2+）离子的蓄积以及脂质过氧化物的超载。研究发现铁死亡与化疗药物导致的急性心肌损伤（ACI）和急性肾损伤（AKI）的始动环节密切相关，使用铁死亡抑制剂可以有效的缓解相关病情。但是，由于缺乏基于铁死亡机制的活体分子影像探针，对于铁死亡机制在损伤器官早期演进中的作用过程仍然不明确，以及对于铁死亡抑制剂的疗效监测存在挑战。

2023年3月8日，厦门大学周子健研究员团队联合新加坡国立大学陈小元教授，在 Science Advances 期刊发表了题为：Ferroptosis MRI for Early Detection of Anticancer Drug-Induced Acute Cardiac/Kidney Injuries 的研究论文。

该研究利用青蒿素与活性铁（Fe2+）离子特异性反应后的大分子效应和滞留效应，设计并构建了自增强型活性铁池靶向MRI探针——Art-Gd，实现了化疗药物导致的ACI/AKI的早期诊断和铁死亡抑制剂治疗的疗效监测。该探针可能在其他铁死亡相关疾病的早期诊断和药物评价方面也具有潜在的应用价值。

一种同时抑制铁死亡和促肿瘤转移的p53突变

p53基因是重要的抑癌基因，p53基因的突变是多种肿瘤发生的关键环节之一，40-50%的肿瘤患者存在p53基因的突变。相比于单纯删除p53基因，p53基因错义突变可产生新的表型，其中重要一方面即促进肿瘤的转移，其主要原因可能为突变型p53蛋白不仅丧失了野生型p53蛋白的抑癌功能，还可通过gain-of-function（功能增益）机制干预其他信号通路，从而获得促转移功能。针对突变型p53蛋白的干预一直是药物开发领域的热点，然而不同的突变型p53蛋白的生物学调控及其特异性靶向干预一直不清楚。

2023年3月27日，哥伦比亚大学顾伟教授团队（苏振毅博士为第一作者）在 Nature Cancer 期刊发表了题为：Specific regulation of BACH1 by the hotspot mutant p53R175H reveals a distinct gain-of-function mechanism 的研究论文。

该研究发现，p53热点突变蛋白p53R175H可特异性与转录因子BACH1结合，发挥双重作用：一方面，解除BACH1对SLC7A11下调作用，从而抑制铁死亡，促进肿瘤生长；另一方面，通过上调促转移靶点的表达，促进BACH1依赖的肿瘤转移。在机制上，p53R175H介导的BACH1功能的双向调控，依赖于它招募组蛋白去甲基酶LSD2靶向启动子和差异调节转录的能力。

这些研究数据表明，BACH1作为p53R175H执行其特定gain-of-function（功能增益）的独特的伙伴，还表明了不同的p53突变体可通过不同的机制发挥功能增益作用。这也为针对携有不同类型p53突变的癌症患者的个体化治疗提供了治疗靶标。

ATF4通过阻断铁死亡来抑制肝癌发生

肝癌是世界第三大癌症死亡原因和第六大高发癌症，而我国的肝癌发病人数和死亡人数约占世界一半左右。肝癌的发生发展与病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎等多种疾病有关，这些疾病引起的肝损伤和肝细胞死亡及相关的炎症反应在肝癌发生过程中起重要作用，之前研究发现这些肝癌相关肝病的发生常伴随应激反应。

虽然肝炎肝癌的诊断和致病因子的研究取得不少进展，但目前仍缺乏从肝炎进展为肝癌的机制研究，这也是亟待解决的临床问题。

2023年3月28日，上海中医药大学中西医结合研究院何锋研究员团队联合美国礼来制药公司和美国加州大学圣地亚哥分校研究团队在 Journal of Hepatology 期刊发表了题为：ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis 的研究论文。

该研究在非酒精性脂肪肝炎和肝癌的研究方面取得了新进展，揭示了ATF4通过诱导SLC7A11（xCT）阻断应激相关铁死亡来抑制肝癌发生，这为非酒精性脂肪肝炎等代谢性肝病向肝癌进展的防治提供了新见解。

该研究也阐明了铁死亡作为可以诱发肝炎的重要死亡方式促进肝炎和肝癌的发生和进展。除了在非酒精性脂肪肝炎中的保护作用，ATF4在药物性肝损伤以及药物毒物引起的肝癌发生中有相似作用。该研究为肝癌防治提出了新的思路，与肝癌相关的应激反应关键蛋白ATF4实际上可能是预防肝癌的关键点。

肿瘤细胞防御铁死亡新机制

磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶具有非经典功能，有助于肿瘤生长。肌酸激酶B（CKB）在细胞能量稳态中的关键代谢功能已经被揭示，但其是否也具有促进肿瘤生长的非经典功能尚不清楚。

2023年5月8日，浙江大学转化医学院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心许大千/吕志民团队联合哈尔滨医科大学周钦团队，在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function 的研究论文。

该研究发现，胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）在肝细胞癌（HCC）细胞中的激活可增加谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，而GPX4的表达依赖于肌酸激酶B（CKB）的蛋白激酶的活性。CKB通过磷酸化GPX4，阻止其降解，抵消HCC细胞中的铁死亡。

这些发现证实了能量代谢的核心酶肌酸激酶B（CKB）能够发挥非经典/非代谢功能，还可以可发挥蛋白激酶功能，通过对谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的磷酸化，抑制肿瘤细胞铁死亡，从而促进肿瘤生长，也强调了针对CKB的蛋白激酶活性进行癌症治疗的潜力。

FSP1抑制剂，诱导癌细胞铁死亡

FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子，通过产生辅酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。诱导铁死亡是治疗难治性癌症的一种很有前途的方法，而CoQ-FSP1通路是一个有潜力的解除癌细胞铁死亡抵抗的有潜力的靶点。

2023年5月12日，加州大学伯克利分校的研究人员在 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Identification of structurally diverse FSP1 inhibitors that sensitize cancer cells to ferroptosis 的研究论文。

该研究鉴定了几种FSP1抑制剂，其中最有效的是铁死亡致敏剂1（FSEN1），FSEN1通过靶向抑制FSP1选择性地使癌细胞对铁死亡敏感，它还能与其他铁死亡诱导剂发挥协同作用，进一步触发铁死亡。

这些发现为促进以FSP1为靶点的诱导铁死亡的癌症治疗策略提供了新的工具，还强调了针对FSP1和其他铁死亡防御途径的组合治疗方案的价值。

CDKN2A基因缺失，诱发胶质母细胞瘤铁死亡

癌症中的分子改变会导致特定的代谢脆弱性，因此，针对癌症的代谢脆弱性，可能开发出新的癌症治疗方法。在癌细胞系中进行的大规模多组学研究表明，在特定的癌症分子亚群中可能存在不同的代谢脆弱性。然而，由于在体外培养细胞系中的分子和代谢与癌症患者体内的真实情况存在差距，这限制了科研发现向癌症疗法的有效转化。因此，因此，考虑人类肿瘤的分子多样性及其环境对于确定癌症患者可转化的代谢靶点至关重要。

2023年5月25日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：CDKN2A deletion remodels lipid metabolism to prime glioblastoma for ferroptosis 的研究论文。

该研究发现了胶质母细胞瘤的代谢脆弱性，胶质母细胞瘤患者中大量存在CDKN2A基因缺失，这一基因突变会重塑癌细胞的脂质代谢，诱发胶质母细胞瘤的铁死亡。使用RSL3（一种GPX4抑制剂，激活铁死亡）治疗，能够诱导CDKN2A基因缺失的胶质母细胞瘤细胞的铁死亡，而铁死亡现在正在成为几种癌症的新的治疗靶点。

目前还没有能够靶向大脑的GPX4抑制剂来激活铁死亡，但这项研究为我们进一步开发能够通过血脑屏障的铁死亡激活剂来治疗胶质母细胞瘤提供了理论依据。

IL-1β通过抑制肿瘤细胞铁死亡，促进肿瘤免疫治疗抵抗

肿瘤代谢重编程与肿瘤恶性增殖、转移及免疫治疗抵抗密切相关。中山大学徐瑞华团队一直致力于研究胃肠道肿瘤的临床诊治策略与基础转化研究，近期发现：靶向叶酸代谢关键酶MTHFD2破坏氧化还原稳态抑制结直肠癌恶性进展；肿瘤甲硫氨酸代谢以m6A依赖的方式增强免疫检查点转录水平从而促进免疫逃逸，展现了代谢调控在肿瘤发生发展中的重要作用。因此，明确炎症微环境是否通过调控肿瘤代谢介导免疫治疗抵抗并阐明其分子机制对于提高免疫治疗疗效具有重要意义。

2023年5月25日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强教授团队在 Molecular Cell 期刊发表了题为：IL-1β-associated NNT acetylation orchestrates iron–sulfur cluster maintenance and cancer immunotherapy resistance 的研究论文。

该研究揭示了IL-1β通过诱导肿瘤细胞线粒体内膜蛋白NNT的乙酰化，从而调控铁硫簇稳态，进而抑制肿瘤细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗，明确了炎症微环境可通过重塑肿瘤代谢降低免疫治疗疗效，拓宽了对炎症微环境在肿瘤代谢重编程及抗肿瘤免疫中作用的认知，为开发新型免疫治疗策略提供了新的视角。

性激素调控的全新铁死亡监测机制

目前已知有两种铁死亡监测机制，一种是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的，通过将磷脂过氧化物还原为相应的磷脂醇来防止铁死亡；另一种是由FSP1、DHODH、NOS2、GCH1等酶介导的，这些酶产生具有自由基捕获抗氧化剂（RTA）活性的代谢物，从而终止磷脂过氧化，抑制铁死亡。

生酮饮食：促进癌细胞铁死亡，但增加恶病质

生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的酮体，以用作能量来源。这种饮食方式会诱导身体“燃烧”自己的脂肪，从而帮助减肥，还有研究显示，生酮饮食能够通过减少肿瘤生长所需的葡萄糖帮助对抗癌症。然而，也有研究显示，生酮饮食也可能会对癌症患者带来致命的、意想不到的副作用。

2023年6月12日，冷泉港实验室的研究人员在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia 的研究论文。

该研究发现，生酮饮食能够诱导肿瘤细胞的铁死亡，但同时也会导致肿瘤小鼠持续减重并诱发恶病质，而这是因为肿瘤不能产生足够的皮质酮（属于糖皮质激素）。而将生酮饮食与地塞米松（一种长效糖皮质激素）联合使用，既能够抑制肿瘤生长，又能预防肿瘤小鼠出现恶病质，显著延长其生存期。

FSP1的相分离促进铁死亡

2019年10月，德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 团队在 Nature 发表论文，证实FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子，通过产生辅酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。2022年8月，Marcus Conrad 团队再次在 Nature 发表论文，发现完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种抗氧化剂，有效抑制细胞铁死亡。该研究还表明FSP1是一种有效将维生素K还原为维生素K对苯二酚（VKH2）的还原酶，从而推动新的非经典维生素K循环。

2023年6月28日，Marcus Conrad 团队在 Nature 发表了题为：Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis 的研究论文。

该研究发现，FSP1的相分离促进了细胞铁死亡，并在此基础上开发了一种名为icFSP1的新型抗癌药物，它能使癌细胞对铁死亡敏感。

该研究发现了铁死亡抑制因子FSP1的一种抑制剂——icFSP1，icFSP1表现出独特的作用机制，通过触发FSP1的相分离来促进癌细胞铁死亡，从而抑制肿瘤生长。该研究首次揭示了铁死亡和相分离之间的联系，并在此基础上提出了通过促进FSP1相分离和铁死亡来进行癌症治疗的全新概念。

p53通过调控维生素K代谢促进铁死亡

还原态维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种抗氧化剂，有效抑制细胞铁死亡。而FSP1是一种有效将维生素K还原为维生素K对苯二酚（VKH2）的还原酶，从而推动新的非经典维生素K循环。

2023年7月18日，哥伦比亚大学顾伟教授团队（杨鑫博士和王哲博士为第一作者）在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Regulation of VKORC1L1 is critical for p53-mediated tumor suppression through vitamin K metabolism 的研究论文。

该研究发现VKORC1L1（维生素K环氧还原酶复合物亚基1类1）是一种有效的铁死亡抑制因子，其通过产生还原态维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）来保护细胞免受铁死亡，这一过程独立于经典的GSH/GPX4铁死亡防御机制。

更重要的是，该研究还发现，VKORC1L1是p53的直接转录靶点。p53的激活诱导了VKORC1L1表达下调，从而使细胞对铁死亡敏感，从而抑制肿瘤。VKORC1L1的一种小分子抑制剂华法林（Warfarin）之前作为抗凝血药物被广泛应用，该研究发现，华法林能够通过促进铁死亡来抑制肿瘤生长。

这些发现揭示了p53发挥抑癌作用的一个新机制——通过下调VKORC1L1表达，激活维生素K代谢相关的铁死亡通路，发挥抑癌作用。这也提示了我们，华法林可作为一种潜在癌症治疗药物，特别是VKORC1L1高表达肿瘤。

甲硫氨酸是一种含硫的必需氨基酸，由于甲硫氨酸只能从食物中获取，且很多肿瘤细胞的生长都高度依赖于外源性的甲硫氨酸，因此使得膳食甲硫氨酸限制成为一种极具潜力的肿瘤治疗策略。前期的大量研究表明，甲硫氨酸限制饮食能够抑制多种类型的肿瘤在小鼠体内的生长，并且增强肿瘤对化疗和放疗的敏感性。然而，甲硫氨酸饮食干预对靶向肿瘤铁死亡疗法以及免疫治疗的影响尚不清楚。

2023年8月8日，华中科技大学基础医学院王维民研究团队（博士研究生薛莹和讲师吕付佳为共同第一作者）在 Nature Communications 期刊发表了题为：Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade 的研究论文。

该研究发现，甲硫氨酸的长时缺乏和短暂饥饿对肿瘤细胞铁死亡具有截然相反的调控作用。在体内，饮食中甲硫氨酸的间歇性剥夺可显著增强肿瘤对铁死亡的敏感性，并且与PD-1抗体协同抑制肿瘤进展，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

这项研究深入揭示了甲硫氨酸对细胞铁死亡调控作用的两面性，阐明了甲硫氨酸代谢、肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫反应之间的相互作用，革新了人们对于特殊饮食在体内生理条件下调控组织细胞死亡和免疫反应的理解和认知，为饮食干预氨基酸代谢用于肿瘤治疗的临床转化奠定了理论基础。

代谢醛诱导心肌细胞铁死亡的作用及机制

4-羟基壬烯醛（4-HNE）是铁死亡的重要脂质过氧化标志物，在铁死亡过程中大量积聚。4-HNE同时作为一种α不饱和脂肪醛，性质活泼，可通过调控蛋白翻译后修饰等作用诱导心肌细胞凋亡和程序性坏死。然而，I/R过程中4-HNE是否具有诱导心肌细胞铁死亡作用，目前尚不清楚。

2023年8月8日，山东大学齐鲁医院陈玉国团队等在 Advanced Science 期刊发表了题为：Deubiquitinase OTUD5 as a novel protector against 4-HNE-triggered ferroptosis in myocardial ischemia/reperfusion injury 的研究论文。

该研究揭示了4-羟基壬烯醛（4-HNE）诱发心肌细胞铁死亡的新机制，其通过促进GPX4泛素化降解与铁死亡形成正反馈环路，加剧心肌损伤；并且鉴定出OTUD5是抑制该环路的重要保护因子，为心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）的治疗提供了新思路及靶点。

FSP1调控CoQ10抵抗铁死亡的生化机制

FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子，通过产生辅酶Q10（CoQ10）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。后续研究显示，FSP1的相分离促进了细胞铁死亡，尽管目前对于FSP1调控细胞铁死亡的功能研究较多，但FSP1如何还原CoQ10的生化机制并不清晰。

肾透明细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌中最常见的病理类型，占肾细胞癌总数的70%左右，也是肾细胞癌中预后最差的病理类型之一。对于远处转移的或者手术后复发的晚期ccRCC患者目前多采用靶向药物治疗。尽管靶向药物有效地提高了患者的总体生存时间和无进展生存时间，但是靶向治疗最终难以避免肿瘤耐药的出现而导致治疗失败。因此明确靶向药物耐药机制，挖掘新的药物作用靶点，从而逆转靶向治疗耐药对于改善患者生存，提高患者生活质量具有重要价值。

2023年9月15日，复旦大学生命科学学院王陈继团队、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟、戴波团队和西南医科大学附属医院徐富江团队合作，在 Cancer Research 期刊发表了题为：DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究论文。

该研究揭示了DPP9通过竞争性结合KEAP1，稳定NRF2蛋白水平，激活氧化应激信号，抑制细胞铁死亡，从而诱导了ccRCC靶向治疗耐药。

研究团队对该研究的价值进行了探讨，对于DPP9高表达的ccRCC患者，可尝试通过小分子化合物阻断DPP9与KEAP1之间的相互作用，抑制NRF2的信号的过度激活，从而部分逆转靶向治疗耐药。该项工作首次提出了DPP9是ccRCC中KEAP1-NRF2途径的关键调节因子，并为后续逆转靶向治疗耐药提供了新的理论依据。

FSP1调控CoQ10抵抗铁死亡的生化机制

FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子，通过产生辅酶Q10（CoQ10）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。后续研究发现，FSP1的相分离促进了细胞铁死亡，尽管目前对于FSP1调控细胞铁死亡的功能研究较多，但FSP1如何还原CoQ10的生化机制并不清晰。

2023年9月22日，山东大学基础医学院初波教授团队联合苑辉卿团队，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Structural insights into FSP1 catalysis and ferroptosis inhibition 的研究论文。

该研究首次揭示了FSP1与FAD以及CoQ结合的口袋位置，确定了FSP1通过利用其羧基端形成同源二聚体来发挥催化活性的功能，而且首次发现FSP1的一个中间代谢产物6-OH-FAD不仅可以作为FSP1的活性辅助因子，还可以作为自由基捕获抗氧化剂直接消除脂质过氧化，是一种潜在的铁死亡抑制剂。

特异性调控癌细胞铁死亡的诱导剂

有效的抗肿瘤适应性免疫应答需要树突状细胞（DC）向T淋巴细胞呈递肿瘤相关抗原。

树突状细胞启动抗肿瘤应答在很大程度上取决于足够的免疫信号，特别是病原相关分子模式和损伤相关分子模式（DAMP）。通过化疗、放疗或靶向治疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD），可以通过暴露和释放多种DAMP启动适应性免疫应答，从而诱导对后续免疫检查点治疗的敏感性。然而，目前尚不清楚哪种类型的细胞死亡最能增强肿瘤细胞的免疫原性。

脂质过氧化物依赖的铁死亡已成为一种新兴的肿瘤治疗策略。然而，目前的策略不仅会诱导恶性细胞的铁死亡，同时也会触发免疫细胞的铁死亡，这可能会损害抗肿瘤免疫。

2023年11月1日，德克萨斯大学西南医学中心唐道林、康睿团队（李静泊、柳娇为第一作者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Tumor-specific GPX4 degradation enhances ferroptosisinitiated antitumor immune response in mouse models of pancreatic cancer 的研究论文。

该研究鉴定出了一种小分子化合物——N6F11，它可以选择性地触发肿瘤细胞中的铁死亡抑制剂谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的降解，而非免疫细胞中的GPX4，从而选择性诱导肿瘤细胞发生铁死亡，并进一步启动由CD8+T细胞介导的HMGB1依赖性抗肿瘤免疫。

在胰腺癌小鼠模型中试验显示，N6F11治疗增加了肿瘤细胞对免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性。这些临床前研究结果表明，使用N6F11选择性诱导肿瘤细胞铁死亡，有望成为一种提高癌症患者的免疫检查点阻断疗法效果的新方法。

油酸可抑制铁死亡，治疗铁过载疾病

铁过载是一种重要的疾病类型，以组织中铁的积累为特征，诱导多器官毒性，导致肾脏、肝脏和神经细胞系的铁死亡，但我们对其机制尚未完全了解。

2023年11月8日，“铁死亡之父“ Brent Stockwell 在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Ferroptosis inhibition by oleic acid mitigates iron-overload-induced injury 的研究论文。

该研究在体外细胞实验和体内动物模型中发现，铁死亡是铁过载介导的损伤的驱动事件。而外源添加的油酸通过抑制铁死亡来保护细胞和组织免受铁过载介导的损伤。

这些结果表明，通过抑制铁死亡的治疗和营养策略来减少铁过载介导的损伤时可行的，在饮食中加入油酸可能代表了一种治疗铁过载疾病的新方法。

揭开p53在铁死亡中的双面作用

在人类癌细胞中稳定的野生型p53可以降低由System Xc-抑制引发的铁死亡敏感性。从机制上讲，在这种情况下铁死亡敏感性的降低可能涉及蛋白酶功能的改变或细胞内谷胱甘肽的保存。

p53诱导的基因产物细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A，也叫p21）也可能影响GPX4抑制剂的敏感性。在其他功能中，p53和CDKN1A可以阻止细胞周期进程。细胞周期相关基因CDKN2A和RB1也与铁死亡敏感性调节有关。细胞周期如何影响铁死亡敏感性的分子机制还需要进一步阐明。

2023年11月13日，斯坦福大学 Scott J. Dixon 团队在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Sensitization of cancer cells to ferroptosis coincident with cell cycle arrest 的研究论文。

这项研究显示，野生型p53对铁死亡有两种不同截然不同的影响：降低System Xc-抑制剂（erastin）引起的铁死亡，而促进GPX4抑制剂（RSL3、ML210）引起的铁死亡。这也是铁死亡调控受环境影响的一个显著例子。

该研究进一步发现，细胞周期阻滞可以增强GPX4抑制剂诱导的铁死亡敏感性，而不是System Xc-抑制剂。当细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂与GPX4抑制剂连用，可增加脂质过氧化，促进肿瘤体积缩小。因此，细胞周期阻滞可能使某些癌细胞在体内更容易发生铁死亡。

中性粒细胞抵抗铁死亡并促进乳腺癌转移

肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）是与包括乳腺癌在内的25种癌症类型的不良预后相关性最强的免疫细胞群体。许多临床前研究支持TIN的促肿瘤和促转移功能，而TIN的抗肿瘤活性通常在早期疾病中发现。实体瘤上调细胞因子诱导粒细胞生成激增，而细胞因子如G-CSF和GM-CSF促进TIN的长期存活。TIN的主要促肿瘤/促转移功能是抑制效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞，这表明TIN和多形核髓系来源的抑制性细胞（PMN-MDSC）具有等同的身份。

对于乳腺癌，富含TIN的肿瘤微环境（TME）对免疫检查点阻断疗法具有抗性。当与免疫治疗相结合时，清除或靶向免疫抑制性的TIN有望产生协同疗效。然而，中性粒细胞的治疗性靶向必须解决选择性和安全性方面的挑战。

2023年10月3日，美国圣母大学 Xin Lu 团队（赵云为论文第一作者）在 Cell Metabolism 上发表了题为：Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1 的研究论文。

该研究通过单细胞RNA测序发现，乌头酸脱羧酶1（Acod1）是肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）中上调程度最高的代谢酶，并进一步证明了TIN通过高表达Acod1来抵抗铁死亡并促进乳腺癌转移。敲除Acod1可降低TIN的存活和积累，提高免疫检查点阻断疗法治疗乳腺癌转移的效果。而当铁死亡被抑制时，这种增强效果会减弱。

此外，单细胞RNA测序结果还显示，人类乳腺癌转移中的中性粒细胞同样高表达Acod1这些结果提示我们，Acod1是一个有前途的免疫代谢靶点，可以诱导TIN的铁死亡，并保护瘤外中性粒细胞（它们不表达Acod），从而解决靶向TIN治疗肿瘤转移的安全性问题。

这些发现也提示我们，开发铁死亡诱导剂是一种有潜力的癌症治疗策略。

靶向USP8促进肝癌细胞铁死亡

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的亚型，约占所有原发性肝癌的90%。HCC作为一种侵袭性恶性肿瘤，通常难以检测到，它以高恶性度、快速进展、高转移潜能、易复发和临床预后差而闻名。即使经过手术切除或综合治疗，HCC患者的五年生存率也低于15%。

近年来，主要临床干预措施的进展，包括手术、移植、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，已经改善了HCC的预后。但晚期HCC的治疗仍然是一个挑战。因此，迫切需要开发有效的治疗HCC患者的新方法。

2023年10月23日，中南大学基础医学院陶永光教授团队与湘雅医院周乐杜、肖亮教授肝脏外科团队合作，在 Advanced Science 期刊发表了题为：Targeting USP8 Inhibits O-GlcNAcylation of SLC7A11 to Promote Ferroptosis of Hepatocellular Carcinoma via Stabilization of OGT 的研究论文。

该研究通过药物筛选发现USP8小分子抑制剂可显著抑制肝癌细胞活性，机制研究表明USP8去泛素化修饰OGT蛋白，提高其蛋白的稳定性，后者通过糖基化调控铁死亡关键蛋白SLC7A11，从而抑制肝癌铁死亡，促进肝癌进展。

该研究表明，使用小分子抑制剂靶向USP8可引起肝癌铁死亡，抑制肝癌的生长，为肿瘤新药研发提供了潜在有效的治疗靶点。

揭开胶质瘤中EGFR、m6A修饰和铁死亡的关联

胶质母细胞瘤（glioblastoma），是最常见的原发性脑肿瘤，其在治疗后会不可避免地复发，患者的中位生存期仅略高于一年。胶质母细胞瘤的标准治疗包括最大程度手术切除、联合放化疗，然后辅助化疗。而对于复发性胶质母细胞瘤，这些治疗方案无效。

受体酪氨酸激酶（RTK），包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和表皮生长因子受体（EGFR），是胶质母细胞瘤中常见的失调致癌通路，然而靶向这些通路的治疗在胶质母细胞瘤临床试验中多次失败，这表明可能需要组合靶向方法来获得有效结果。

2023年11月17日，匹茨堡大学的研究人员在 Molecular Cell 期刊发表了题为：EGFR promotes ALKBH5 nuclear retention to attenuate N6-methyladenosine and protect against ferroptosis in glioblastoma 的研究论文。

该研究发现，EGFR通过促进m6A去甲基转移酶ALKBH5的细胞核定位，下调m6A水平并保护胶质母细胞瘤细胞免受铁死亡。

该研究揭示了EGFR信号、m6A修饰和铁死亡之间的联系，为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了道路。

目前认为谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）是铁死亡的关键抵抗因子。该酶利用原型谷胱氨肽（GSH）以硒依赖的方式通过催化脂质过氧化物发生还原反应来发挥作用。随后的研究发现细胞内还存在GPX4非依赖的铁死亡保护机制，如铁死亡抑制因子（FSP1）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）可通过CoQ10（而非GSH）实现对脂质过氧化物的解毒效应。然而，作为一种可调控性细胞死亡，尚缺乏从时间维度上对这种新型死亡方式的系统探索。

2023年11月28日，哈尔滨工业大学生命学院胡颖研究组（博士生张文馨和代俊仁为共同第一作者）在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：的研究论文。