【学术前沿】Nat Cell Biol丨刚者易折，柔则长存——陆华松/杨兵团队合作揭示TAZ凝聚体…

生物大分子的区室化分布是决定各类细胞活动和代谢反应高效性和特异性的基础。除了经典的有膜细胞器，生物分子还能通过相分离等机制形成种类繁多的无膜亚细胞结构，发挥重要功能。这些无膜亚细胞结构不仅能与周围环境进行物质交换，还能通过多价相互作用等方式富集特定分子，促进反应高效进行。但是“凡事皆有度”，当凝聚体内的分子过度聚集时，会呈现“固态”特征，进而严重损害细胞功能，与诸多疾病发生相关。因此，解析无膜凝聚体的分子组成及可逆调控机制，对理解生物分子的异常聚集和开发相关疾病的干预治疗方案具有重要意义。

Hippo信号通路是一条进化上高度保守的信号通路。它广泛参与器官发育、组织大小调节和再生等生理活动，其活性调节异常也与肿瘤发生等病理过程密切相关。YAP/TAZ是Hippo信号通路的下游效应因子并调节靶基因表达。已有研究表明，TAZ能在细胞核中形成转录凝聚体，并招募多种转录因子促进靶基因表达。但是，TAZ凝聚体的组成因子有哪些？这些因子是否参与TAZ凝聚体的动态调控？如果是，它们又如何影响TAZ凝聚体功能？以上问题尚未得到完全阐明。

2024年1月3日，浙江大学生命科学研究院陆华松研究员与杨兵研究员合作在Nature Cell Biology期刊上发表题为A chaperone-like function of FUS ensures TAZ condensate dynamics and transcriptional activation的研究论文。该工作揭示生物大分子凝聚体物质属性与其功能维持的紧密联系，发现FUS能扮演“分子伴侣样”角色，维持TAZ凝聚体“液态”流动性，从而促进其转录活性的重要功能。

研究人员首先优化了具有邻近增强效应的化学交联剂，并建立了一套针对TAZ凝聚体的体外重构和交联质谱方案，用于绘制TAZ凝聚体蛋白互作图谱。通过组学分析、细胞和体外等实验，研究者筛选并验证了多个与TAZ凝聚体互作的候选因子，证实了该方案在无膜凝聚体组分解析中具有潜在的应用价值。在一系列候选因子中，研究者聚焦于FET家族成员FUS进行相关机制和功能探索。他们发现FUS的LCD结构域（Low complexity sequence domain）能与TAZ的CC结构域（Coiled-coil domain）直接互作，并受上游DNA-PK介导的LCD磷酸化调控。通过识别CC结构域，FUS能够显著地限制CC 结构域对TAZ凝聚体形成的驱动作用，并且该过程不受上游Hippo信号通路的影响。

犹如世上万物皆有始终，细胞内无膜凝聚体的稳态平衡是正向促进因子和负向限制因子共同作用的结果，因而具有动态流动性和可逆性。那么，FUS作为TAZ凝聚体的负向限制因子，对其稳态平衡和功能有怎样的影响呢？为此，研究人员以凝聚体的物质属性为切入点，探索FUS对TAZ凝聚体的影响。结果表明，FUS能够促进TAZ凝聚体内的分子流动性，使凝聚体呈现更为规则和圆润的形态。与之相反，FUS缺失时，TAZ凝聚体内分子流动性显著降低，整体呈现由“液态”向“固态”的转变。最后，研究人员发现FUS维持TAZ凝聚体的“液态”物质属性对其下游靶基因的表达和促肿瘤能力是必不可少的。

图1：FUS发挥“分子伴侣样”功能维持TAZ凝聚体“液态”物质属性和功能

综上所述，该研究论文首次利用交联质谱技术绘制了TAZ凝聚体的蛋白互作图谱，解析了FUS在TAZ凝聚体活性调节中的重要功能。同时，该工作突显了转录凝聚体液态性质与其介导的转录功能之间的紧密联系，也为探索凝聚体的物质属性与功能偶联提供了研究范例。

浙江大学生命科学研究院博士研究生邵阳晴、舒鑫和同济大学医学院卢毅研究员为本论文共同第一作者。浙江大学陆华松研究员和杨兵研究员为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01309-3

制版人：十一

原标题：《【学术前沿】Nat Cell Biol丨刚者易折，柔则长存——陆华松/杨兵团队合作揭示TAZ凝聚体物质属性与功能偶联新机制》

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