识病寻源｜这个女性更高发的皮肤病，迎来十年来第二款生物药

·化脓性汗腺炎限制了患者工作和社交的能力，显著降低了患者的生活质量，并导致其收入下降、社会地位降低等等。许多患者同时具有抑郁和焦虑。一方面炎症可能导致心理疾病的进展，另一方面也有社会对皮肤病的污名化导致患者主动或被动的疏离。

Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau（1795-1867）是19世纪法国家喻户晓的外科医生，他的童年在制作马蹄铁的叮当声中度过。在给马钉掌的繁重工作中，他自学了一些兽医学。1816年，他来到位于卢瓦尔河谷的图尔市（Tours）医学院，开始了作为医师的一生。

在这里，没有经过正规学术训练的Velpeau从头开始学习拉丁语及解剖学、生理学等医学学科，他辛勤工作，很快在医学院脱颖而出，赴巴黎继续深造。经过一系列学术评选，他晋升为临床外科学教授，并于1832年当选为法国国家医学科学院院士，1843年当选为法国科学院院士，在拉沙里泰（la Charité ）医院等法国著名医院执业。

Velpeau在拉沙里泰的解剖课 画家Augustin Feyen Perrin于1864年作，现藏于法国图尔市美术馆。图片来源：Wikipedia

Velpeau一直勤恳工作到去世。他一生最大的特点是“勤奋”：他笔耕不辍，出版了许多外科学、解剖学、产科学的著作；他勇于尝试新疗法，为医学发展做出诸多贡献。时至今日，科学家们仍从不同的学科角度纪念他的卓越贡献：他是早期准确描述白血病症状的医学家；他首次用注射方法治疗疝气；他系统性地编纂了整形外科教材；他发明的Velpeau吊带至今仍在骨科和康复科使用。与此同时，他还首次描述了一种难治性皮肤疾病：Velpeau病，也因此在皮肤病领域留下了宝贵的遗产。

Velpeau病至今仍未被完全认识

Velpeau早在1839年就描述了这种皮肤病，之后法国另一位医生Verneuil进一步提出了这种疾病与汗腺的关系。但早期的医学家没有能力开展组织病理学的研究。如今人们认识到，Velpeau病是一类痤疮样疾病，在皮肤上产生发炎和化脓的疖状肿块。该病并非由感染或卫生条件差引起，而是一种遗传和环境因素共同诱发的复杂炎症性疾病。患者反复产生新发肿块，常常维持数周不退，导致瘙痒和疼痛。肿块发生在有毛囊的体表，好发于屈曲部位，如腋窝、乳房下方、生殖器周、肛周等，与肥胖、吸烟、出汗、应激、紧身不透气的衣物、或反复摩擦有关。该病通常在青年期发作，女性更为高发，发病率为男性的3倍【1】。

随着科学家对Velpeau病的认识加深，对疾病的命名也在不断变化，随着分类进展，Velpeau病被命名为反常性痤疮（acne inversa），也被称为化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS），目前后者的名称更为常见。HS严重地影响了患者的工作和社交。哲学家马克思在晚年的书信中提到，他的工作很大程度上被反复发作的疖子所影响，皮肤病学家根据书信推测他也患有这种疾病【2】。

科学家对该疾病的研究经历了近200年，仍对其发病机制不甚了解。但该病的病程已经清楚。人的毛囊可以分为上中下三个部分，下部是毛球，负责产生毛发。黑色素细胞就在其中；中部是峡部，外有立毛肌，可以协助毛发竖立；上部直到皮肤表面，也称为漏斗部。这里有负责滋润皮肤毛发的皮脂腺的开口，某些毛囊还具有顶泌腺的开口，负责排出决定体味的分泌液。

HS的发病涉及3个关键过程，包括漏斗部的过度角化和上皮增生、继而毛囊堵塞和扩张，以及随之而来的炎症反应。最终慢性的炎症导致组织结构的永久性变化，可能形成炎性结节、脓肿和瘘管，并导致全身炎症。

是什么诱发了毛囊漏斗部的病变？基因突变可以解释其中一部分，而其他因素的致病作用仍是推测性的。在疾病致病机理领域，我国医学遗传学专家张学院士于2010年在家族性HS中发现了γ分泌酶的突变，其可能通过Notch信号通路引发某些亚型的HS【3】。张院士进一步在2021年利用基因编辑创建了能够较好模拟人类疾病表型的大动物模型，为该病的药物研发提供了合适的基础【4】。

除了对疾病进行基因型的分类之外，还有科学家提出应就免疫学亚型进行分类，以更好地预测治疗结果。根据疾病的发病机理，虽然还不清楚致病的详细机制，但炎症是导致症状的主要原因。在病变组织中，大量的炎症因子如TNF-α、白介素1、白介素17A、白介素36、趋化因子等均高表达，这也提示抑制炎症是治疗HS的重要手段。

HS在毛囊的发病进程。图片来源：【5】

诊断难，有效治疗也难

HS是一种会影响患者几十年的疾病。然而，患者得到的痛苦并不仅仅是生理上的。在当今发达的医疗体系中，HS患者仍难以得到准确的诊断。虽然早在19世纪上半叶就报道了这种疾病，但直到20世纪上半叶，HS仍常常被误诊为是结核病或梅毒。直到1980年代，HS的诊断标准才得以建立，这个疾病的新命名也才被广泛接纳。

相比于其他慢性皮肤病如银屑病，HS得到确诊需要更长的时间。其中既有患者不愿就诊的原因，也有医生对该病的认识不足无法确诊的原因，更有患者的家族对该病的认知不正确等多种因素影响【6】。

类似的情况在中国也有发生，中文医学科学资源中对该疾病的报道仍很有限，患者和医生都对该病缺乏认知。由于这种全球性的诊断困难，HS的发病率至今存在争议。最近，一项利用算法建模来识别HS的大规模流行病学研究得出了较为准确的结论，在430万英国居民中，发病率约为0.77%-1.19%。而对于这种发病率不算低的疾病，其误诊率竟近三分之一【7】。

除了诊断的复杂性，HS的有效治疗也十分困难。目前的疗法包括手术治疗、抗生素治疗、以及免疫调节治疗三类。手术或激光治疗可以减轻症状，切开病灶引流可立刻缓解疼痛。对于重症患者，大范围切除病变组织是可能的疗法。但总体而言，手术切除并不一定能防止复发，大范围切除也会带来整形问题。抗生素疗法包括使用具有抗炎效果的抗生素如克林霉素等。对于轻度患者，可以使用局部治疗；而对中度或重度患者，需要使用全身性给药，并配合利福平等药物联合治疗。抗生素类药物的使用需要考虑耐药性。

对于中度或重度患者，免疫调节治疗逐步成为治疗的重要手段。2015年，FDA批准使用抗炎的免疫调节剂TNF-a单克隆抗体adalimumab治疗HS。类似的抗炎靶向药如白介素1、白介素17、白介素23信号的各类抑制剂等也已经进入临床II期、III期试验，并报道了一些超适应证使用的案例。若TNF-a单克隆抗体无效，还可进一步使用免疫抑制剂如环孢素等进行治疗【5】。

HS的新疗法

2023年底，HS迎来了一系列新疗法。基于迄今最大的、在40个国家开展的HS三期临床试验的结果【8】，FDA于10月份批准诺华公司的白介素17A单抗secukinumab用于治疗中度或重度HS患者【9】。这是近十年来HS的第二个生物药。无论是adalimumab 还是secukinumab，都已经进入临床多年，已经在银屑病、强直性脊柱炎等各类免疫性疾病的治疗上发挥着巨大的作用，它们的安全性得到了良好的保障。需要注意的是，虽然这两个获批的免疫调节剂给HS患者带来了更多选择，但收益仍然是有限的。这说明还需要进一步寻找更为有效的药物。

近日，新兴的HS疗法也传出了好消息。科学家在寻找抗炎药物靶点时，由于炎症调节的信号都涉及从细胞外向细胞内的传递，所以在细胞外可以通过抗体类药物阻断细胞表面信号受体-配体的结合，相当于阻止了邮差把信件交给管家。前述的adalimumab和secukinumab单抗就属于此类。除此之外，在细胞内也可以通过小分子抑制剂阻断这些受体的下游激酶蛋白，相当于阻止管家给主人传达信息。然而在HS及其他炎症性疾病中，靶向细胞外信号段的抗体类药物取得了成功，但靶向下游激酶的常规小分子抑制剂疗效却不尽如人意。这提示可能需要一些新的方法去阻断下游的炎症信号传递。

2023年12月，美国新锐药企Kymera Therapeutics的科学家利用PROTAC技术，直接对HS患者细胞内的激酶进行了清除。PROTAC技术利用了细胞内固有的一套蛋白回收系统，即泛素-蛋白酶体系统。在细胞中，错误折叠的蛋白或需要回收的蛋白被泛素化酶系统“打上标签”，随后被送入蛋白酶体中“降解回收”。这相当于细胞的垃圾分类处理系统。

对于特定的细胞内的靶蛋白，科学家利用一个分子，一头连接靶蛋白，一头连接到泛素化酶系统，强制将这个蛋白打上泛素化标签，从而令该蛋白降解，就达到了治疗的目的。利用一个口服的小分子药物，科学家将toll样受体和白介素1受体下游的重要激酶IRK4进行了消融，在中度或重度HS患者上开展了短时长的I期临床试验。结果令人振奋，药物的耐受性良好，大多数HS患者的症状在治疗期间逐渐改善【10】。

值得注意的是，这也是PROTAC技术在肿瘤以外的适应证上的第一个临床试验，是这一新兴技术的一个重要里程碑。基于I期临床试验的鼓舞，Kymera 和赛诺菲已经合作启动II 期临床试验，对HS患者开展更长的、为期16周的治疗。

患者需要全面的护理

除了FDA批准的疗法，HS患者还需要各个层面的护理。首先是改变生活方式。这主要涉及吸烟和肥胖，有一些案例报道显示这些生活方式改变有助于改善病情。第二是疼痛管理。对于轻度到中度患者，常规镇痛药是有效的，但对于重度患者，有必要使用更强效的镇痛药物。第三是合并症治疗。HS患者常常合并代谢综合征和免疫性疾病，也有一些报道提示其可能与皮肤癌有潜在关系。医生有必要对患者进行这些合并症的评估。第四是心理治疗。HS限制了患者工作和社交的能力，显著降低了患者的生活质量，并导致收入下降、社会地位降低等等，这些都进一步导致患者产生严重的心理问题。

大量的HS患者也同时具有抑郁和焦虑。一方面炎症可能导致心理疾病的进展，另一方面也有社会对皮肤病的污名化导致患者主动或被动的疏离。这些护理并非简单易行，都进一步增加了HS治疗的复杂性。

从Velpeau首次描述HS，至今已过去近200年。科学家对HS的发病机理尚不完全清楚，医生在诊断和治疗上仍缺少手段，患者及患者家属难以获得知识普及，社会也并没有为患者提供完善的支持措施。HS作为皮肤病中最具破坏性的疾病之一，凸显了疾病的复杂性。虽然新疗法新药物给患者带来了更多的选择和希望，但还需要科学研究、知识普及、患者互助、医疗体系、社会氛围等各方面的积极行动，人们才能真正战胜这一疾病。

（作者杨云龙，系复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系教授、副主任，在中国细胞生物学会医学细胞生物学分会、中国优生科学协会基因诊断与精准医学分会兼职。疾病不断地改变着每个人的人生轨迹。但除了医生与医学研究者，人们很少有机会了解各式各样的疾病。“识病寻源”专栏将以一文一病的形式，介绍对疾病的认识进程，疾病的病因及其治疗。跟随医学科学的进步，理解现代医学。）

参考文献：

1. Sabat, R., et al., Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers, 2020. 6(1): p. 18.

2. Shuster, S., The nature and consequence of Karl Marx's skin disease. Br J Dermatol, 2008. 158(1): p. 1-3.

3. Wang, B., et al., Gamma-secretase gene mutations in familial acne inversa. Science, 2010. 330(6007): p. 1065.

4. Song, R., et al., A pig model carrying heterozygous point mutation of NCSTN simulates familial acne inversa and reveals dysregulated cholesterol biosynthesis via the Notch-pAMPK-HMGCR pathway. Sci Bull (Beijing), 2021. 66(23): p. 2343-2346.

5. Saunte, D.M.L. and G.B.E. Jemec, Hidradenitis Suppurativa: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA, 2017. 318(20): p. 2019-2032.

6. Saunte, D.M., et al., Diagnostic delay in hidradenitis suppurativa is a global problem. Br J Dermatol, 2015. 173(6): p. 1546-9.

7. Ingram, J.R., et al., Population-based Clinical Practice Research Datalink study using algorithm modelling to identify the true burden of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol, 2018. 178(4): p. 917-924.

8. Kimball, A.B., et al., Secukinumab in moderate-to-severe hidradenitis suppurativa (SUNSHINE and SUNRISE): week 16 and week 52 results of two identical, multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 trials. Lancet, 2023. 401(10378): p. 747-761.

9. FDA approves Novartis Cosentyx® as the first new biologic treatment option for hidradenitis suppurativa patients in nearly a decade. 2023; Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/fda-approves-novartis-cosentyx-first-new-biologic-treatment-option-hidradenitis-suppurativa-patients-nearly-decade.

10. Ackerman, L., et al., IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial. Nat Med, 2023. 29(12): p. 3127-3136.